G4靶向三唑基吲哚骨架对致癌基因c-Kit和KRAS的双重转录抑制在白血病细胞中诱导合成致死性

《Journal of Medicinal Chemistry》：Dual Transcriptional Repression of Oncogenic c?KIT and KRAS by G4-Targeting Triazolyl-Indole Scaffolds Induces Synthetic Lethality in Leukemia Cells

　　设计合成靶向G4结构的三唑基吲哚衍生物TI12，通过抑制c-KIT和KRAS基因转录诱导白血病细胞合成致死，引发G1期阻滞、ROS介导DNA损伤和凋亡，体内实验显示其抗肿瘤活性且毒性低，为靶向G4的合成致死策略提供新思路。

　　

Tathagato Bhattacharyya | Sarmistha Pal | Sayantan Pradhan | Jyotirmayee Dash

化学科学学院，62397，印度科学促进协会，加尔各答700032，印度

在这项研究中，我们报道了一种三唑基吲哚衍生物TI12的设计与合成过程。该化合物通过优先靶向c-KIT1和KRAS基因启动子区域中的G-四联体（G4s）来诱导K562白血病细胞的合成致死性。在一系列合成的三唑基吲哚衍生物中，TI12对这些G4s表现出亚微摩尔的亲和力，这一结果通过生物物理测定、分子对接和模拟实验得到了验证。生物学研究表明，TI12能够抑制c-KIT和KRAS的转录，导致细胞周期停滞于G1期、活性氧（ROS）介导的DNA损伤以及细胞凋亡。值得注意的是，TI12对过表达c-KIT或KRAS的细胞没有影响，这表明其细胞毒性源于对这两种癌基因的同时抑制。体内实验显示TI12具有潜在的抗肿瘤作用，并且系统毒性较低。本研究强调了以G4s为靶点的配体作为合成致死剂的潜力，为破坏白血病中的协同致癌途径提供了一种新的策略。