以1,6-萘酚作为CD环替代物的非甾体维生素D受体激动剂的抗纤维化活性设计、合成与评价

《Journal of Medicinal Chemistry》：Design, Synthesis, and Evaluation of Antifibrotic Activity of Nonsteroidal VDR Agonists Featuring 1,6-Naphthol as a CD-Ring Surrogate

　　非甾体维生素D受体调节剂B15抑制肝纤维化且不引起高钙血症。通过优化CD环和共轭三烯结构，合成了52种新型非甾体VDR调节剂，其中B15在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中表现出显著疗效且安全性良好。

　　

易高|岳武|春关|诺成|宇通|丛旺|张灿

中国药科大学天然药物国家重点实验室、代谢性疾病药物发现江苏省重点实验室、先进药物与生物材料研究中心，邮编566511，南京211198，中华人民共和国

慢性肝病会激活肝星状细胞（HSCs），导致细胞外基质（ECM）过度沉积，进而引发肝纤维化。尽管肝星状细胞是肝硬化的关键前体细胞，但目前仍缺乏有效的靶向抗纤维化疗法。研究表明，激活维生素D受体（VDR）能够有效缓解肝纤维化，但长期使用现有的类固醇VDR激动剂可能会导致高钙血症。为了解决这一问题，我们对CD环和三烯结构进行了结构优化，同时保留了A环和侧链，从而获得了52种新型非甾体VDR调节剂。其中，化合物A17、B15和B20在体外实验中表现出良好的VDR结合亲和力和强效的抗纤维化活性。值得注意的是，化合物B15在四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化小鼠模型中显著减少了纤维化程度，且未引发高钙血症。这些发现凸显了这些非甾体VDR调节剂的潜力，表明它们具有作为治疗肝纤维化药物的巨大潜力，值得进一步研究。