具有强效抗锥虫病活性及多种作用机制的p-烷氧基取代异放线菌素

《Journal of Medicinal Chemistry》：p?Alkoxy-Substituted Anisomycins with Potent Anti-Trypanosomiasis Activity and Expanded Modes of Action

　　烷炔基团修饰的安息香酸酯类化合物展现出高效抗寄生虫活性，尤其对抗耐药性利什曼原虫效果显著。结构研究表明O-丙炔基取代物与核糖体肽基转移酶中心结合模式类似亲本抑制剂。热质谱分析及基因本体学分析揭示该化合物通过扩大作用靶点（包括糖体相关蛋白）增强疗效，为治疗寄生虫感染提供新策略。

　　

Kajumee Bora Bhowal|Anh Minh Thao Nguyen|Ana Victoria Ibarra-Meneses|Andressa Brito Lira|K. Shanmugha Rajan|Jesus D. Casta?o|Francis Beaudry|Anat Bashan|Christopher Fernandez-Prada|Martin Olivier|Ada Yonath|William D. Lubell

化学系，蒙特利尔大学5622室，Thérèse-Lavoie-Roux大道1375号，蒙特利尔，魁北克H2 V 0B3，加拿大

由锥虫寄生虫引起的被忽视的热带疾病是一个重大的公共卫生问题，部分原因是由于寄生虫出现了抗药性。将抗寄生虫肽脂质尾部特有的ω-炔基链连接到异丝菌素的p位上，生成了具有强大活性的醚类化合物，其活性可与母体核糖体抑制剂相媲美，尤其是对耐药性的利什曼原虫菌株。单粒子冷冻电子显微镜分析显示，O-丙炔基异丝菌素与核糖体中高度保守的肽基转移酶中心结合方式与母体抑制剂相似。热蛋白组学分析和基因本体论分析表明，O-丙炔基异丝菌素的作用机制更为广泛，包括对糖体相关蛋白的抑制作用。炔基取代基增强了对抗耐药菌株的活性，可能是通过扩大了作用机制实现的，为治疗锥虫感染提供了新的途径。