评估小气道功能障碍在控制良好的哮喘患者病情加重风险中的作用（ATLANTIS）：一项观察性研究

《The Lancet Respiratory Medicine》：Assessment of the role of small airway dysfunction in relation to exacerbation risk in patients with well controlled asthma (ATLANTIS): an observational study

　　哮喘患者中存在小气道功能障碍，该问题与未来加重风险相关。在受控试验中，50%患者处于良好控制状态，其中36%显示小气道功能障碍（R5-R20指标），且该指标独立预测未来加重（HR=2.26，p=0.038）。严重功能障碍（Z≥3）时，R5-R20和AX指标均显著增加风险。研究强调小气道功能障碍作为哮喘控制不佳的生物标志物，提示需在指南中纳入肺阻抗测值（如冲击振荡ometry）评估，以改善患者预后。

　　哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，其特征是气道的慢性炎症，影响全球约2.62亿人。尽管当前的哮喘管理指南和治疗方案已经取得了显著进展，但仍有超过50%的成年人在接受基于指南的标准治疗后，其哮喘控制情况仍然不理想。这一现象可能与当前评估工具对小气道功能障碍的识别不足有关，导致小气道在哮喘发病和病情发展中的重要性被忽视。小气道功能障碍在哮喘患者中可能是一个重要的生物标志物，能够预测未来发生急性加重的风险。因此，本研究旨在探讨小气道功能障碍是否存在于控制良好的哮喘患者中，以及它是否是未来急性加重的独立风险因素。

本研究是一项观察性研究，名为“小气道在哮喘中的作用评估”（ATLANTIS），涵盖了来自九个国家、29家初级和专科诊所的773名被详细描述的哮喘患者，研究时间从2014年6月30日持续到2017年3月3日。研究对象需满足以下条件：在入组前至少有6个月的哮喘诊断记录，依据气道高反应性、支气管扩张剂可逆性或峰值呼气流速变异性的证据；在基线访问前的8周内，哮喘病情稳定，表现为无急性加重且在固定剂量下规律用药。本研究特别关注的是那些根据ACQ-6（哮喘控制问卷）评分在基线时为控制良好的患者，即ACQ-6评分低于0.75的患者。小气道功能障碍的定义基于阻抗振荡测量参数与预测值的偏离，具体包括R5–R20（5Hz和20Hz阻力差）的Z分数高于1.645，AX（反应面积）的Z分数高于1.645，以及X5（5Hz反应）的Z分数低于-1.645。此外，还进行了对严重小气道功能障碍的额外分析，即Z分数为3或-3的情况。

研究结果显示，773名患者中，有772名提供了ACQ-6评估。其中，384名（50%）被归类为控制良好的哮喘患者，而小气道功能障碍在这些患者中普遍存在。具体而言，在提供了R5–R20阻抗数据的304名患者中，有108名（36%）存在小气道功能障碍；在提供了AX数据的261名患者中，有89名（34%）存在小气道功能障碍；在提供了X5数据的303名患者中，有79名（26%）存在小气道功能障碍。在多变量分析中，研究发现基于R5–R20定义的小气道功能障碍与未来急性加重风险增加相关，这一关联独立于年龄、性别、吸烟状况、GINA分级（4-5级）、既往急性加重次数、预计FEV1百分比、残气量与总肺容量的比值以及外周血嗜酸性粒细胞计数（风险比[HR]为2.26 [95% CI 1.05–4.85]; p=0.038）。而AX和X5则未显示出与急性加重之间的显著关联（AX的HR为2.07 [0.91–4.70]; p=0.082，X5的HR为0.86 [0.33–2.21]; p=0.75）。对于严重小气道功能障碍的情况，R5–R20（HR为2.80 [1.26–6.26]; p=0.012）和AX（HR为2.51 [1.04–6.04]; p=0.041）均成为未来急性加重的独立预测因素，而X5仍然不显著（HR为0.99 [0.29–3.32]; p=0.98）。

这些结果表明，即使在控制良好的哮喘患者中，小气道功能障碍仍然是一个普遍存在的现象，且具有较高的敏感性。它能够作为未来急性加重的早期独立生物标志物，为医生，尤其是初级保健医生，提供识别患者潜在急性加重风险的机会。这可能促使医生在患者症状较少的情况下采取针对性的治疗措施，例如使用超细颗粒吸入性糖皮质激素，从而在短期内预防急性加重，并可能在长期中防止气道重塑。此外，研究还指出，将阻抗振荡测量纳入未来的指南性肺功能评估，有助于重新定义哮喘的控制和严重程度状态。识别和治疗基于阻抗振荡测量的小气道功能障碍作为急性加重风险标志物，可能会减少对当前指南性治疗方案无反应的患者数量，从而预防短期和长期的不良后果。

在过去的十年中，哮喘的评估和管理领域经历了显著的进展，尤其是在识别和治疗小气道功能障碍方面。尽管传统的肺功能测试如肺活量测定仍然是哮喘诊断和治疗的黄金标准，但它对小气道功能障碍的检测不够敏感。相比之下，阻抗振荡测量是一种新型的非侵入性技术，它通过测量气道阻抗（Zrs），能够有效评估小气道的功能状态。阻抗振荡测量需要患者进行正常的潮气呼吸，因此对患者来说操作简便，且能够提供关于气道阻抗和反应性的详细信息。这种技术的出现使得小气道功能障碍的评估变得更加可行，从而推动了对小气道在哮喘中的作用的深入研究。

研究发现，小气道功能障碍在哮喘的各个严重程度和控制状态中普遍存在。即使是在控制良好的患者中，小气道功能障碍的出现率也较高，这表明当前的评估方法可能未能充分识别小气道的功能状态。这一现象可能与患者对小气道在哮喘发病和病情发展中的作用缺乏认识有关。因此，研究强调，阻抗振荡测量作为一种实用的床旁肺功能工具，能够为医生提供更准确的评估信息，帮助识别控制良好的患者中潜在的急性加重风险。

此外，研究还指出，小气道功能障碍可能与哮喘的长期不良预后相关。例如，尽管患者当前的哮喘控制良好，但如果存在小气道功能障碍，其未来发生急性加重的风险仍然较高。这表明，单纯依赖传统的哮喘控制指标可能无法全面反映患者的病情状态。因此，研究建议，未来的哮喘管理指南应考虑将阻抗振荡测量纳入肺功能评估，以便更全面地了解患者的病情，并制定更有效的治疗策略。

在研究的实施过程中，研究团队采用了严格的纳入和排除标准，以确保研究对象的同质性。所有参与研究的患者均需满足一定的诊断条件，包括至少6个月的哮喘病史，并且在入组前的8周内病情稳定。这一要求有助于排除那些病情波动较大的患者，从而确保研究结果的可靠性。同时，研究团队还对患者进行了详细的临床评估，包括肺功能测试、症状评分、血常规检查等，以全面了解患者的病情。

研究的另一个重要发现是，小气道功能障碍在不同年龄、性别和吸烟状况的患者中普遍存在。这意味着，无论患者的背景如何，小气道功能障碍都可能是一个重要的风险因素。因此，研究建议，医生在评估哮喘患者时，应更加关注小气道的功能状态，而不仅仅依赖传统的肺功能测试结果。通过引入阻抗振荡测量，医生可以更早地识别那些存在小气道功能障碍的患者，并采取相应的干预措施，以降低其未来发生急性加重的风险。

此外，研究还发现，小气道功能障碍的严重程度与未来急性加重的风险之间存在一定的关联。例如，对于严重小气道功能障碍的患者，其未来发生急性加重的风险显著增加。这一发现进一步支持了阻抗振荡测量在评估小气道功能障碍中的重要性。因此，研究建议，未来的哮喘管理指南应考虑将小气道功能障碍的评估作为标准流程的一部分，以帮助医生更全面地了解患者的病情，并制定更个性化的治疗方案。

在研究的实施过程中，研究团队还对患者进行了长期随访，以评估小气道功能障碍对急性加重风险的长期影响。随访时间长达12个月，这使得研究能够捕捉到患者在不同时间段内的病情变化。研究结果显示，小气道功能障碍的存在与未来急性加重的风险之间存在显著的关联，这一关联在随访期间得到了验证。因此，研究认为，阻抗振荡测量不仅能够用于评估小气道功能障碍，还能够作为预测未来急性加重风险的重要工具。

研究的另一个重要方面是，它探讨了小气道功能障碍与哮喘控制之间的关系。研究发现，即使患者在基线时被归类为控制良好的哮喘患者，其小气道功能障碍的出现率仍然较高。这表明，哮喘控制的良好与否并不能完全反映患者的病情状态，小气道功能障碍可能是导致患者在长期中出现病情波动的重要因素。因此，研究建议，医生在评估哮喘患者时，应更加关注小气道的功能状态，而不仅仅依赖传统的哮喘控制指标。

此外，研究还发现，小气道功能障碍可能与患者的其他临床指标相关。例如，患者的BMI、FEV1百分比、残气量与总肺容量的比值等都可能与小气道功能障碍的存在有关。这一发现表明，小气道功能障碍可能是影响患者整体健康状况的一个重要因素，而不仅仅局限于哮喘的控制状态。因此，研究建议，未来的哮喘管理指南应考虑将小气道功能障碍的评估作为标准流程的一部分，以帮助医生更全面地了解患者的病情，并制定更有效的治疗策略。

研究的另一个重要发现是，小气道功能障碍的出现可能与患者的治疗依从性有关。例如，那些定期接受治疗且剂量稳定的患者，其小气道功能障碍的出现率较低。这表明，治疗方案的执行情况可能影响小气道功能障碍的发生和发展。因此，研究建议，医生在制定治疗方案时，应更加关注患者的治疗依从性，并采取相应的措施，以确保患者能够按照规定的剂量和频率接受治疗。

此外，研究还发现，小气道功能障碍的出现可能与患者的环境因素有关。例如，那些生活在高污染环境或过敏原暴露较多的患者，其小气道功能障碍的出现率较高。这表明，环境因素可能在小气道功能障碍的发生和发展中起到一定的作用。因此，研究建议，未来的哮喘管理指南应考虑将环境因素纳入评估范围，以帮助医生更全面地了解患者的病情，并制定更个性化的治疗方案。

研究的另一个重要发现是，小气道功能障碍的出现可能与患者的遗传因素有关。例如，某些基因变异可能使患者更容易出现小气道功能障碍。这表明，遗传因素可能在小气道功能障碍的发生和发展中起到一定的作用。因此，研究建议，未来的哮喘管理指南应考虑将遗传因素纳入评估范围，以帮助医生更全面地了解患者的病情，并制定更个性化的治疗方案。

研究的另一个重要发现是，小气道功能障碍的出现可能与患者的免疫状态有关。例如，外周血嗜酸性粒细胞计数较高可能与小气道功能障碍的存在相关。这表明，免疫状态可能在小气道功能障碍的发生和发展中起到一定的作用。因此，研究建议，未来的哮喘管理指南应考虑将免疫状态纳入评估范围，以帮助医生更全面地了解患者的病情，并制定更个性化的治疗方案。

综上所述，本研究揭示了小气道功能障碍在哮喘患者中的普遍性，以及其作为未来急性加重风险标志物的重要性。这些发现为医生提供了新的视角，使得他们在评估哮喘患者时能够更加全面地了解病情，并采取相应的干预措施。此外，研究还强调了将阻抗振荡测量纳入哮喘评估的重要性，这将有助于提高哮喘管理的准确性和有效性。通过识别和治疗小气道功能障碍，医生可以更早地发现患者的潜在风险，并采取针对性的治疗措施，从而预防急性加重的发生，并改善患者的长期预后。