Taladegib用于治疗特发性肺纤维化（ENV-IPF-101）：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2a期试验

《The Lancet Respiratory Medicine》：Taladegib for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (ENV-IPF-101): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial

　　特发性肺纤维化（IPF）患者接受Hedgehog信号通路抑制剂taladegib治疗显示安全性良好，部分患者肺功能（FVC）和纤维化指标（如HRCT总肺容量、间质病变定量）显著改善，支持后续II期临床试验。

　　本研究聚焦于一种名为taladegib（ENV-101）的Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂在特发性肺纤维化（IPF）患者中的安全性和疗效。IPF是一种病因不明的间质性肺疾病，其特征是肺部组织逐渐纤维化，导致呼吸功能严重受损。目前，尽管已有两种药物——吡非尼酮和尼达尼布——被批准用于治疗IPF，但这些药物仅能减缓肺功能的下降，无法阻止病情恶化。因此，寻找新的治疗策略对于改善IPF患者的预后具有重要意义。

Hh信号通路在胚胎发育和成体组织的稳态维持与伤口修复中发挥着重要作用。在经典Hh信号通路中，三种Hh家族的分泌型糖蛋白中的一种会与“补丁”（PTCH）受体结合，从而解除PTCH对“平滑”（SMO）受体的抑制作用。SMO受体的激活会启动一系列信号传导过程，调节目标基因的表达。然而，在IPF患者的肺组织中，Hh信号通路的活性明显增强，这提示该通路可能在肺纤维化的形成过程中起到关键作用。

研究者发现，Hh信号通路的激活不仅促进了成纤维细胞的增殖和分化，还抑制了肺成纤维细胞的凋亡。这意味着，通过阻断Hh信号通路，可能能够有效减少肺纤维化的发生。在动物模型中，Hh信号通路的抑制已经被证明可以阻止或逆转肺部和皮肤损伤的纤维化进程。这些研究结果为Hh信号通路抑制剂在IPF治疗中的应用提供了理论基础。

基于上述背景，研究团队开展了一项名为ENV-IPF-101的随机、双盲、安慰剂对照的II期a临床试验，旨在评估taladegib在IPF患者中的安全性和疗效。试验在澳大利亚、加拿大、马来西亚、墨西哥和韩国的16个临床中心进行，招募了41名年龄超过40岁的IPF患者，这些患者在试验期间未接受其他IPF相关治疗。所有患者被随机分配至taladegib组（200 mg/天）或安慰剂组，持续服用12周，并进行为期6周的随访。

在安全性方面，试验结果显示，所有与研究药物相关的治疗中出现的不良事件均为轻度或中度，且没有严重的不良事件。taladegib组最常见的不良事件包括味觉异常（57%）、肌肉痉挛（57%）和脱发（52%），而安慰剂组则主要表现为腹泻（20%）、头痛（15%）和眩晕（5%）。这表明，taladegib在IPF患者中具有较好的耐受性。

在疗效方面，研究团队评估了肺功能的变化以及高分辨率CT（HRCT）图像中纤维化的相关指标。结果显示，接受taladegib治疗的患者在12周的随访期间，肺功能指标——用力肺活量（FVC）——出现了显著改善。具体而言，taladegib组的FVC变化为1.9%，而安慰剂组则为-1.3%。这一差异具有统计学意义（p=0.035），表明taladegib在改善肺功能方面具有潜在的治疗价值。

此外，HRCT图像中的多个纤维化指标也显示了积极的变化。例如，总肺容量（TLC）在taladegib组增加了206.67 mL，而在安慰剂组则减少了55.58 mL（p=0.0040）。这一结果表明，taladegib可能在一定程度上逆转了肺部纤维化的进程。另一个关键指标是定量间质性肺疾病百分比（p=0.047），taladegib组的该指标下降了9.4%，而安慰剂组则上升了1.1%。这些数据进一步支持了taladegib在改善IPF相关纤维化方面的潜力。

值得注意的是，该试验并未观察到任何死亡事件，这表明taladegib在IPF患者中的应用具有较高的安全性。然而，试验样本量较小，且持续时间较短，因此这些结果需要在更大规模的临床试验中进一步验证。

在研究的意义方面，这项试验为Hh信号通路抑制剂在IPF治疗中的应用提供了重要的临床证据。尽管目前的抗纤维化药物仅能减缓疾病进展，而无法阻止或逆转纤维化，但taladegib的试验结果表明，通过靶向Hh信号通路，可能能够实现更积极的治疗效果。这一发现为未来开发针对IPF的新型疗法提供了方向，并支持进一步开展II期b临床试验（WHISTLE-PF），以评估taladegib在更大患者群体中的长期安全性和疗效。

此外，研究还指出，尽管现有的抗纤维化药物在一定程度上延缓了肺功能的下降，但它们的不良反应发生率较高，导致部分患者不得不中断治疗。因此，开发更安全、更有效的抗纤维化药物是IPF治疗领域的重要目标。taladegib作为一种新型的Hh信号通路抑制剂，其良好的安全性和初步的疗效表现，使其成为这一领域的有前景候选药物。

为了进一步验证taladegib的疗效，研究团队计划在未来的II期b临床试验中扩大样本量，并延长试验周期。这将有助于更全面地评估该药物在IPF患者中的长期作用，以及其对肺功能和生存率的影响。同时，II期b试验还将提供更多的数据，以支持潜在的III期试验和最终的药物上市申请。

在研究的背景中，此前已有针对Hh信号通路的临床试验，例如一项为期24周的开放标签试验，评估了SMO抑制剂维莫德吉（vismodegib）在已接受吡非尼酮治疗的IPF患者中的疗效。该试验显示，维莫德吉能够稳定肺功能，但治疗中断率较高（43%），这可能影响了其进一步开发的进程。相比之下，taladegib在本次试验中表现出更好的安全性和耐受性，这可能是其在后续研究中更具前景的原因之一。

总体而言，这项试验为Hh信号通路抑制剂在IPF治疗中的应用提供了初步的临床证据。虽然试验结果仍需在更大规模和更长周期的研究中得到验证，但它们已经表明，靶向Hh信号通路可能是一种有效的治疗策略。未来的研究将重点关注如何优化该药物的剂量和治疗方案，以进一步提高其疗效并降低不良反应的发生率。

在研究的伦理和利益冲突方面，研究团队也进行了公开声明。部分研究者与相关制药公司存在财务利益关系，包括股票期权和咨询费用。这些利益关系可能会影响研究的客观性，因此研究结果需要结合其他独立研究进行综合评估。此外，研究者还参与了多个与IPF相关的数据安全监测委员会或咨询委员会，这表明他们在该领域的研究具有一定的专业性和经验。

最后，研究团队对参与试验的患者、审阅人员、统计支持人员以及项目管理人员表示了感谢。他们的贡献对于试验的成功至关重要。同时，研究团队也感谢Simpson Healthcare提供的医学写作和编辑支持，这些支持有助于提高研究的透明度和科学性。

综上所述，这项研究不仅为Hh信号通路抑制剂在IPF治疗中的应用提供了重要的临床依据，也为未来的药物研发和临床试验指明了方向。随着更多研究数据的积累，Hh信号通路抑制剂有望成为IPF治疗领域的重要突破，为患者带来更有效的治疗选择。