综述：重新定义重度哮喘的缓解状态：一个用于区分疾病活动性与组织损伤的概念框架

《The Lancet Respiratory Medicine》：Reframing remission in severe asthma: a conceptual framework for distinguishing disease activity versus damage

　　哮喘缓解新定义：基于病理生理领域的生物靶向治疗框架提出，区分可逆炎症与结构损伤，强调免疫重塑和结构重塑的动态评估及干预时机，需结合临床与生物标志物制定个性化方案。

　　哮喘作为一种慢性炎症性疾病，长期以来被定义为一种以症状控制、肺功能维持、减少急性发作和降低口服糖皮质激素使用为目标的疾病状态。然而，随着生物制剂在治疗中的广泛应用，我们对哮喘病理生理机制的理解不断深入，这使得“缓解”这一概念需要更精细的定义和更系统的评估。当前的缓解标准往往过于宽泛，未能区分可逆的疾病活动与不可逆的结构改变或由共病引起的症状，这种模糊性不仅限制了临床实践的有效性，也可能掩盖了早期干预的潜在机会。本文旨在探讨一种基于病理生理机制的缓解框架，以更精准地识别疾病活动与不可逆损伤，并为个性化治疗提供指导。

哮喘的临床表现通常包括症状、肺功能下降和急性发作，这些表现可能源于不同的病理生理过程。例如，症状可能由活跃的炎症反应、结构改变或共病因素共同驱动，而肺功能下降则可能与气道高反应性或结构性重塑有关。急性发作则通常与炎症反应的波动性密切相关。因此，准确区分这些表现的来源对于制定有效的治疗策略至关重要。当前的缓解标准往往将这些临床指标视为整体治疗效果的反映，但忽略了它们背后的生物学差异。这种非特异性的定义方式可能导致对患者病情的误判，进而影响治疗方案的选择。

为了克服这一局限，本文提出了一种基于病理生理机制的框架，将哮喘的病理生理过程划分为四个关键领域：气道高反应性、免疫高反应性、免疫重塑和结构性重塑。这些领域在疾病进展过程中具有不同的演变轨迹，且相互作用，但它们的可逆性也存在显著差异。例如，早期的免疫高反应性或气道高反应性可能仍具有治疗潜力，而晚期的结构性重塑则往往对治疗反应较差。因此，将缓解定义为对这些可逆性机制的控制，而不是仅仅依赖临床症状的消失，有助于更准确地评估治疗效果，并为长期管理提供更清晰的方向。

本文还引入了“高风险哮喘”这一概念，强调在疾病早期阶段，患者可能处于一个高度活跃的病理状态，此时免疫和结构重塑尚未完全形成，但仍具有可逆性。识别这一阶段对于实施早期干预至关重要，因为它提供了改变疾病进程的机会，防止不可逆的气道和全身性损伤的发生。临床实践中，高风险哮喘的特征可能包括反复发作、糖皮质激素依赖性以及尽管增加吸入性糖皮质激素剂量仍无法稳定症状的表现。这些临床模式可能反映了早期重塑的迹象，同时提示患者仍处于治疗反应较好的阶段。

基于这一框架，我们建议采用一种以病理生理领域为基础的评估和干预策略。该策略强调通过生物标志物、影像学指标和临床特征的综合分析，识别不同病理生理领域的活动状态和损伤程度，从而指导个体化的治疗选择。例如，针对免疫高反应性的患者，可优先考虑靶向特定免疫细胞或细胞因子的生物制剂；而对于结构性重塑较明显的患者，则需要更侧重于抑制炎症反应和修复气道结构的综合治疗方案。此外，对于由共病引起的症状，如呼吸功能障碍、肥胖或糖皮质激素副作用，应采取多学科协作的方式，进行综合管理。

在临床实践中，这种基于病理生理领域的治疗策略可以帮助医生更好地理解患者的病情，避免对不可逆损伤进行过度治疗，同时抓住最佳干预时机。例如，一些患者可能在症状得到控制后，仍然存在持续的免疫活动或结构改变，此时继续使用生物制剂可能有助于维持缓解状态，防止疾病进一步恶化。而另一些患者可能在症状未完全缓解的情况下，已经出现了不可逆的结构损伤，此时应调整治疗策略，以减少对患者生活质量的长期影响。

本文提出的框架也强调了对哮喘缓解定义的重新审视。传统的缓解概念往往聚焦于症状的消失和肺功能的恢复，而忽略了疾病活动的持续性。事实上，即使患者存在结构性损伤，只要能够有效控制可逆的病理机制，仍然可以实现缓解。这种观点与某些慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮）的缓解定义相似，后者更注重对疾病活动的控制，而非仅仅依赖临床症状的改善。

在未来的哮喘研究和治疗中，我们需要进一步验证这一框架的适用性，并开发更实用的评估工具。例如，如何通过生物标志物或影像学技术更准确地识别不同病理生理领域的活动状态，以及如何根据这些信息制定个性化的治疗方案。此外，还需要探索机制导向的治疗策略是否能够有效预防不可逆损伤，并改善患者的长期预后。这些研究不仅有助于提高哮喘治疗的精准度，还可能推动新型生物制剂的研发和应用，为更多患者带来希望。

总之，哮喘的缓解不应仅仅被视为症状的消失，而应理解为对疾病活动的控制，特别是对那些仍具有治疗潜力的病理机制。通过引入“高风险哮喘”这一概念，并结合基于病理生理领域的评估和干预策略，我们有望实现更有效的疾病管理，为患者提供更个性化的治疗方案。这一框架的建立，不仅有助于提高哮喘治疗的科学性和针对性，也为未来的研究和临床实践指明了方向。