将超润滑纳米材料与精准药物递送技术结合，用于先进的骨关节炎治疗

《Materials Today Bio》：Integrating Superlubricative Nanomaterials with Precision Drug Delivery for Advanced Osteoarthritis Therapy

　　类风湿关节炎（RA）的纳米医学疗法研究聚焦于靶向滑膜炎症、骨侵蚀及免疫细胞调控，提出微针递送、刺激响应聚合物、生物膜系统及多功能复合平台等策略，通过pH、ROS、酶响应释放药物，增强靶向性和疗效，同时降低系统毒性，为RA精准治疗提供新方向。

　　本文探讨了类风湿性关节炎（RA）这一高度普遍的自身免疫疾病在治疗策略上的最新进展，特别强调了纳米医学在提升治疗精准性和减少系统性副作用方面的潜力。RA作为一种慢性系统性自身免疫疾病，其特征包括持续性滑膜炎和对称性周围关节侵蚀，给患者带来沉重的医疗负担和生活质量下降。目前的治疗手段主要依赖于传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）、生物制剂（bDMARDs）和靶向合成药物（tsDMARDs），尽管这些药物在临床缓解率上有所提升，但仍存在如药物耐受性、全身分布导致的不良反应和长期治疗成本等问题。

文章指出，RA的发病机制涉及免疫耐受破坏，进而引发慢性炎症反应。这一过程中的关键细胞包括成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）、巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。其中，FLS在RA中表现出肿瘤样特征，如失去接触抑制、无依赖性增殖和抗氧化应激能力。FLS不仅分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和RANKL，促进软骨和骨破坏，还通过上调MHC II分子作为非专业抗原呈递细胞，促进Th1和Th17细胞的分化，进一步加剧炎症反应。巨噬细胞在RA中表现出M1型极化，分泌大量促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，维持慢性滑膜炎症，同时通过RANKL和M-CSF促进破骨细胞分化。中性粒细胞则通过NETosis机制释放组织蛋白酶和细胞因子，持续暴露自身抗原并激活补体系统，进一步加剧局部炎症。

此外，RA的滑膜微环境呈现出高炎症、高氧化应激、异常酶活性和轻微酸性等特征，为开发具有响应特性的纳米药物递送系统（DDS）提供了理想的靶点。这类系统能够感知并响应微环境变化，实现精准药物释放和多通路协同干预。例如，pH/酶响应型DDS能够在酸性关节微环境中释放药物，同时抑制炎症因子的分泌，改善关节微环境。此外，基于生物膜的DDS利用天然细胞膜和外泌体，增强了纳米载体的生物相容性和靶向性，减少了免疫原性和非特异性分布，从而提高了治疗效果。

文章还介绍了多种新型纳米药物递送系统，如微针增强透皮给药、智能聚合物仿生靶向系统和多功能复合平台。微针技术通过减少系统性副作用，实现了药物的局部递送，提高了治疗效率。例如，Jin等人开发的冷冻微针贴片（CMNP）能够有效递送抗炎药物，同时避免药物的全身毒性。此外，Zewail等人结合了天然产物的纳米化和热敏性给药策略，设计了一种新型的热敏性水凝胶系统，显著提升了药物的生物利用度，同时避免了系统性毒性。

在治疗策略方面，文章指出纳米医学不仅能够提高药物的靶向性和释放效率，还能够通过整合诊断与治疗，推动RA治疗向更精准的方向发展。例如，利用多组学数据和人工智能（AI）优化纳米药物设计，提高了靶向性药物递送和微环境调控的精度。此外，基于中药活性成分的新型药物递送系统也显示出巨大的潜力，如利用金丝桃苷（SIN）和甘草酸（GA）形成的自组装水凝胶，有效缓解RA症状并减少炎症和骨损伤。

尽管纳米医学在RA治疗中展现出诸多优势，如提高药物靶向性、延长药物滞留时间、减少系统性副作用等，但其临床转化仍面临挑战。例如，现有纳米药物的靶向性、药物释放效率和生物相容性仍需进一步优化。此外，纳米药物在体内的长期安全性、规模化生产及批次一致性问题也亟待解决。因此，未来的研究需要更深入地整合多学科技术，开发多阶段靶向系统，实现对特定细胞群体的精准干预。同时，结合人工智能和多组学技术，有助于发现新的治疗靶点并优化纳米药物设计，推动RA治疗从症状控制向结构修复的转变。这些进展不仅为RA治疗提供了新的思路，也为相关自身免疫疾病的治疗奠定了理论和技术基础。