综述：多功能纳米疗法：重塑类风湿性关节炎的免疫病理学特征，为疾病治疗开辟新途径

《Materials Today Bio》：Multifunctional nanotherapeutics reprogramming the immunopathological landscape for rheumatoid arthritis therapy

　　纳米医学在类风湿关节炎靶向治疗中的应用与进展。摘要：本文系统综述类风湿关节炎（RA）的病理机制及纳米医学治疗策略，重点分析滑膜细胞异常增殖、炎症微环境（高炎症、氧化应激、酸性pH及蛋白酶活性）对药物递送的影响，提出智能响应系统（如pH/MMP/ROS响应型纳米载体）、生物膜模拟递送系统（如红细胞膜包被纳米颗粒）及多功能复合平台（整合抗氧化、抗炎与骨修复功能）的创新解决方案，并探讨人工智能与多组学数据在纳米药物优化中的潜力。

　　在当前医学研究领域，类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）作为一种典型的自身免疫性疾病，因其高发性和复杂的病理机制，成为研究靶向治疗和功能化纳米药物的重要模型。RA的发病机制涉及免疫耐受的破坏，导致慢性炎症反应的持续发展。这一过程不仅影响关节结构，还对患者的生活质量造成严重影响。随着研究的深入，科学家们正在探索多种创新策略，以提高治疗效果，同时减少药物对全身的副作用。其中，纳米医学因其独特的靶向能力和对微环境的响应性，成为解决传统RA治疗中存在诸多问题的关键手段。

RA的病理特征包括滑膜增生、软骨和骨质破坏以及复杂的炎症微环境。滑膜细胞（特别是成纤维细胞样滑膜细胞，FLSs）在RA的进展中起着核心作用，它们不仅分泌多种蛋白酶和受体激活剂，还能够通过激活其他免疫细胞，如巨噬细胞和T细胞，进一步加剧炎症反应。同时，RA的微环境呈现出高炎症水平、氧化应激增强、酶活性异常以及轻微的酸性环境。这些特性为开发能够响应特定病理信号的智能药物递送系统（DDSs）提供了理想的靶点。通过设计能够感知并响应这些微环境变化的纳米药物，研究人员能够实现对炎症部位的精准靶向释放，从而提高治疗效果并降低副作用。

在治疗策略方面，传统的RA治疗主要依赖于疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）、生物制剂（bDMARDs）和靶向合成药物（tsDMARDs）。尽管这些药物在临床中取得了显著成效，但仍存在诸多挑战，如部分患者对现有治疗方案反应不佳、药物的全身给药导致的非靶向分布和系统性不良反应。例如，长期使用甲氨蝶呤（MTX）可能导致肝肾毒性，而JAK抑制剂则可能引发感染风险和心血管事件。此外，生物制剂通常需要长期静脉注射，这不仅影响患者的依从性，还增加了治疗成本。因此，开发一种高效、精准且安全的新型治疗策略，以增强治疗效果并减少系统药物暴露，成为RA研究的重要方向。

纳米医学为RA治疗提供了新的可能性。通过利用纳米载体的靶向能力、刺激响应特性和多功能整合，研究人员能够设计出能够有效穿透关节组织并实现长期滞留的药物递送系统。例如，微针增强的透皮给药系统已被用于提高药物在病变部位的浓度，而智能聚合物仿生靶向系统则能够通过特定的细胞识别机制，实现对关键致病细胞的精准作用。此外，多功能复合平台的构建使得多种治疗成分能够协同作用，如抗炎药物、抗氧化剂和免疫调节剂，从而更全面地干预RA的病理过程。

微针系统在RA治疗中表现出显著优势。与传统的全身给药方式相比，微针技术能够实现局部药物递送，减少药物的全身暴露，从而降低副作用。例如，研究人员通过构建具有抗炎特性的纳米颗粒，将其与透明质酸结合，形成一种新型的微针贴片，能够在不引起系统毒性的情况下有效缓解关节炎症。此外，结合超声波技术的微针系统进一步提高了药物在关节中的渗透效率，使药物能够更快速地释放并发挥作用。这些策略不仅改善了药物的生物利用度，还为RA的精准治疗提供了新的途径。

刺激响应型聚合物系统也是RA治疗的重要研究方向。这类系统能够感知关节微环境中的特定变化，如酸性pH值、过量的反应性氧物种（ROS）和高活性的蛋白酶，从而实现精准的药物释放。例如，研究人员设计了一种基于pH和蛋白酶双重响应的纳米囊泡，能够有效递送抗炎药物和抑制炎症的分子，从而缓解RA症状。此外，某些系统还能够通过释放氧气和清除ROS，改善关节微环境，促进组织修复。这些研究不仅拓展了药物递送的精准性，还为RA的多靶点治疗提供了新的思路。

生物膜系统作为纳米药物递送的一种策略，因其优异的生物相容性和低免疫原性而受到关注。这些系统通过模拟天然细胞膜的结构，实现对特定免疫细胞的靶向递送。例如，一些研究利用红细胞膜或滑膜细胞膜包裹纳米颗粒，以增强其在关节中的滞留能力，并减少被免疫系统清除的风险。此外，通过引入特定的靶向配体，如叶酸受体结合的分子，研究人员能够进一步提高纳米药物对致病细胞的识别和作用效率。这种仿生策略不仅提高了治疗的精准性，还为开发更安全的治疗方案提供了新的思路。

近年来，研究者还开始探索基于中药活性成分的纳米药物递送系统。中药因其丰富的生物活性成分和良好的安全性，成为RA治疗的重要资源。例如，某些研究将中药提取物与纳米载体结合，形成具有协同作用的药物系统，从而有效缓解炎症反应并促进组织修复。此外，通过优化药物释放机制和提高生物利用度，研究人员能够进一步提升中药在RA治疗中的应用效果。这些研究不仅丰富了RA的治疗手段，还为开发具有中医特色的新型药物提供了可能。

在促进组织修复和再生方面，研究人员正在探索多种策略。例如，通过3D打印技术构建具有高强度的明胶水凝胶支架，能够实现对特定药物的可控释放，从而激活相关信号通路，促进组织修复。此外，一些多功能水凝胶系统结合了多种治疗成分，如抗炎药物、抗氧化剂和促进干细胞分化的分子，实现了对RA多阶段的综合干预。这些研究不仅有助于改善RA患者的关节功能，还为未来开发更全面的治疗方案奠定了基础。

尽管纳米医学在RA治疗中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。例如，纳米药物在体内的长期安全性、大规模生产的可行性以及靶向效率的优化等问题仍需进一步研究。此外，如何在不影响整体免疫功能的前提下，实现对特定致病细胞的精准干预，也是当前研究的重点。因此，未来的研究需要在多学科交叉的基础上，进一步优化纳米药物的设计，提高其靶向性和治疗效果，同时确保其在临床中的安全性和可重复性。通过不断探索新的递送策略和治疗靶点，纳米医学有望为RA患者提供更加有效和个性化的治疗方案，从而推动RA治疗从单纯的对症治疗向结构性损伤修复的方向发展。