闪速纳米沉淀法与顺序纳米沉淀法的比较研究：配方参数对载药纳米粒子形成的影响

《Molecular Pharmaceutics》：A Comparative Study of Flash Nanoprecipitation and Sequential Nanoprecipitation: Impact of Formulation Parameters on Drug-Loaded Nanoparticle Formation

　　纳米沉淀技术对比及药物递送系统优化

　　在现代药物递送领域，聚meric纳米颗粒因其独特的物理化学特性而成为一种备受关注的载体材料。这些纳米颗粒能够有效提升药物的生物利用度、稳定性和靶向性，为药物开发提供了新的思路。然而，尽管纳米沉淀技术（如Flash NanoPrecipitation，简称FNP）在纳米颗粒的制备中表现出色，但在实际应用中仍面临一些挑战，例如纳米颗粒尺寸受限、对中等疏水性药物的包封效率较低等。为了解决这些问题，研究者们提出了Sequential NanoPrecipitation（简称SNaP）这一新的纳米颗粒合成方法。SNaP在保留FNP核心原理的基础上，通过将核心形成与稳定化过程分离开来，从而提升了纳米颗粒的制备灵活性和效率。

### 纳米沉淀技术的原理与挑战

FNP是一种广泛应用的纳米颗粒制备技术，其核心原理是通过湍流混合诱导控制性沉淀，从而形成核心-壳结构的药物负载纳米颗粒。在FNP过程中，含有疏水性药物和两亲性嵌段共聚物（BCP）的有机相被快速混合到水相中，形成均匀的超饱和体系，从而促使疏水性药物快速成核和生长，最终形成纳米颗粒的核心。随后，BCP的疏水性部分吸附到核心上，而疏水性部分则对纳米颗粒进行稳定化，形成保护性的壳层。这一过程通常在15-50毫秒内完成，因此需要高速度的混合设备，如受限交汇喷嘴混合器（CIJM）或多入口涡旋混合器（MIVM）。FNP能够实现高药物负载和包封效率，适合用于多种药物的纳米化处理。然而，其局限性在于纳米颗粒尺寸通常小于300纳米，对于某些无机成分（如量子点、铁氧化物纳米晶体）的包封效果不均匀，以及对于疏水性较低的药物（Log P < 5）的包封效率较低。

### SNaP的引入与优势

为了克服FNP的上述局限性，SNaP应运而生。SNaP同样基于纳米沉淀原理，但在流程设计上有所不同。在SNaP中，核心的形成与稳定化过程被分离，通过分步添加不同组分，使得核心能够充分形成和增长，然后再进行稳定化。这种分步过程的关键在于两个混合阶段的设置，其中第一阶段用于核心的形成，第二阶段则引入稳定化剂，如PEG-PLA，从而防止纳米颗粒进一步聚集或发生相分离。SNaP通过调节两个混合步骤之间的延迟时间，实现了对纳米颗粒尺寸的更精细控制，使得纳米颗粒的尺寸范围从纳米级扩展到微米级。此外，SNaP还改善了对无机成分的包封均匀性，这在FNP中是一个显著的不足。

### 不同药物疏水性对包封效率的影响

在本研究中，我们系统地比较了FNP和SNaP在不同疏水性药物（从高度疏水的β-胡萝卜素到中等水溶性的布洛芬）中的应用效果。通过改变总固体浓度，我们观察到两种方法在纳米颗粒尺寸控制方面的差异。对于高度疏水的β-胡萝卜素，FNP和SNaP均能实现良好的包封效果，且两种方法的包封效率分别为97%和87%。然而，SNaP所制备的纳米颗粒尺寸较大，这表明其在尺寸调节方面更具优势。

对于中等疏水性的药物，如西尼拉嗪（Log P = 5.7），FNP在制备过程中由于疏水性不足，无法有效形成稳定的纳米颗粒，导致药物未被充分包封。相比之下，SNaP通过引入延迟时间，使得西尼拉嗪有足够的时间与稳定化剂形成疏水性离子对（HIP），从而提高了其包封效率。最终，SNaP实现了35%的包封效率，而FNP则未能成功包封。这一结果表明，SNaP在处理中等疏水性药物方面具有明显优势。

对于水溶性较高的药物，如布洛芬（Log P = 3.5），FNP几乎无法实现有效包封，而SNaP则表现出一定的包封能力，尽管其效率较低。这种差异可以归因于SNaP在形成核心时给予药物更多的成核时间，从而提高了其对低疏水性药物的包封能力。然而，布洛芬的包封效率仅为14.4%，这说明SNaP虽然在中等疏水性药物的包封方面优于FNP，但在处理高度亲水性药物时仍需进一步优化。

### 药物释放行为的差异

在药物释放方面，SNaP展现出与FNP不同的特性。通过使用伊曲康唑（Log P = 5.6）作为模型药物，我们发现SNaP制备的纳米颗粒在48小时内表现出约50%的更低释放速率。这种差异可能源于SNaP在形成核心时，药物能够更充分地被包裹，减少其与稳定化剂的相互作用，从而实现更可控的释放。此外，SNaP的纳米颗粒在释放过程中表现出更好的稳定性，未出现明显的聚集现象，而FNP制备的纳米颗粒在释放初期释放较快，随后释放速率逐渐下降。

### 两种方法的综合对比

从整体来看，FNP和SNaP在药物纳米化方面各具优势。FNP在处理高度疏水性药物时表现出色，能够实现高效的包封和较小的纳米颗粒尺寸，这使得其在某些药物递送系统中具有不可替代的地位。然而，对于中等疏水性药物，FNP由于其快速的成核和生长过程，往往难以实现充分的包封，而SNaP则能够通过分步添加稳定化剂，延长药物成核时间，从而实现更高的包封效率。此外，SNaP在纳米颗粒尺寸调节方面也更具灵活性，能够实现从纳米级到微米级的广泛尺寸范围，这为药物递送系统的个性化设计提供了更多可能性。

### 应用前景与研究意义

SNaP作为一种新型的纳米沉淀技术，不仅克服了FNP在尺寸控制和药物包封效率方面的部分限制，还为药物递送系统的开发提供了新的思路。其分步混合的特性使得药物能够更充分地被包封，同时减少与稳定化剂的非特异性相互作用，从而提升药物的稳定性和释放控制能力。此外，SNaP在处理无机成分和低疏水性药物时表现出更高的灵活性和适应性，这为其在更广泛的药物递送应用中提供了可能性。

随着纳米药物研究向临床应用迈进，SNaP的优势使其成为一种极具潜力的纳米颗粒制备方法。它不仅能够满足不同药物的包封需求，还能实现更精细的尺寸控制和释放调控，为开发下一代药物递送系统提供了强有力的技术支持。因此，SNaP有望成为药物纳米化技术的重要补充，特别是在需要更大尺寸、更高包封效率或更精确释放控制的应用场景中。