探索靶向结构与核靶向多肽功能化铂(IV)前体药物的抗肿瘤活性之间的关系

《Molecular Pharmaceutics》：Exploring the Relationships between Targeted Structures and Antitumor Activities of Nuclear-Targeted Polypeptide-Functionalized Platinum(IV) Prodrugs

　　聚多肽作为药物递送载体可增强铂类药物靶向疗效，解决高系统毒性问题。本研究通过合理分子偶联策略设计合成两种铂(IV)前药：s-CisPt(IV)-TAT单取代物与d-CisPt(IV)-TAT双取代物。实验发现双取代物细胞毒性和反应性反而更低，提示多配体负载可能抑制细胞摄取，影响疗效。两种前药均通过DNA损伤通路诱导细胞凋亡，证实其作用机制。研究强调配体密度精准调控对药物载体设计的重要性，为新型多肽偶联化疗药物开发提供理论依据。

　　

李瑞涵|袁轩|储克忠|李岩|姚青强|穆彦玲|张春宇

药学院与药物研究所，山东第一医科大学（邮编518873）及山东省医学科学院，济南250117，中国山东

多肽作为药物递送载体，能够在临床实践中实现一线铂类药物的靶向治疗效果，为解决一线铂类药物的高系统毒性等问题提供了重要方法。在本研究中，我们采用合理的分子 conjugation（结合）策略设计并合成了两种铂(IV) 前药。第一种前药 s-CisPt(IV)-TAT 与一种单核靶向多肽连接，而第二种前药 d-CisPt(IV)-TAT 则与两种此类多肽结合。有趣的是，尽管 d-CisPt(IV)-TAT 的官能化程度更高，但其反应性和细胞毒性却低于单取代的前药。这一反直觉的结果表明，过多地连接配体可能会降低药物的细胞摄取率，从而影响治疗效果。此外，这两种前药均通过 DNA 损伤途径诱导细胞凋亡，证实了它们的作用机制。这些结果强调了在药物载体中精确调控配体密度的重要性。我们的工作为理解铂前药的结构-活性关系提供了宝贵的见解，并指出了在下一代多肽偶联化疗药物设计中需要兼顾配体密度与生物性能之间的平衡。