《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Investigation of nanoparticle extravasation pathways in tumor vessel-on-a-chip devices
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纳米药物通过肿瘤血管屏障的机制研究采用肿瘤-血管芯片（TVoC）微流控模型，模拟血流环境下验证细胞间连接增强可降低50%渗透系数，证实纳米颗粒主要经细胞间隙途径外渗。
Sergio Dávila|Alberto Martín-Asensio|Elena Sanz-de Diego|Jaime J. Hernández|Isabel Rodríguez
马德里纳米科学高级研究所（IMDEA Nanociencia），坎托布兰科大学城（Ciudad Universitaria de Cantoblanco），法拉第街（c/Faraday），9号，马德里，28049，西班牙
摘要
纳米药物从血液中渗入实体肿瘤的途径仍然是当前研究的热点。为了阐明这一过程，我们使用肿瘤-血管芯片（TVoC）微流控模型设备在体外研究了主要的运输机制。该设备包含一个内衬有人类脐静脉内皮细胞的微血管，该微血管与含有胶原基细胞外基质的隔室相邻。两个隔室由一排微柱分隔，内皮屏障自然形成于这些微柱之间的间隙中。在此实验中，我们在模拟的血管流动条件下分析了不同纳米颗粒的运输情况。通过增强内皮细胞连接以调节屏障特性，渗透系数降低了近50％。此外，破坏细胞内途径导致纳米颗粒的渗透性极低，这与测试结果表明纳米颗粒主要通过内皮间途径渗入肿瘤的结论一致。
章节摘录
背景
纳米颗粒（NPs）是一类新型材料，被广泛研究作为药物递送载体，以通过更有效的靶向和递送方式提高药物疗效。1., 2., 3., 4. 已提出两种纳米颗粒从血液中渗入实体肿瘤组织的途径：内皮间途径和内皮跨途径。5., 6., 7. 在内皮间途径中，纳米颗粒通过孔隙或窗孔被动扩散渗入肿瘤。
微流控设备的制备
使用Autodesk Fusion 360软件设计了TVoC设备的布局（见补充材料中的图S1A）。TVoC设备的主模具通过DLP-SLA系统（Asiga Max27X，Asiga，悉尼，澳大利亚）使用Moiin Model Gray 2.0树脂（Moiin，汉堡，德国）进行3D打印（见补充材料中的图S1B）。模具与打印机臂平行打印。打印完成后，用异丙醇（IPA）清洗部件，并将其放入紫外线照射环境中。
双通道TVoC微流控设备的结构
为了制备用于软光刻复制PDMS微设备的模具，采用了DLP-SLA 3D打印技术。该设备包含一个尺寸为500 × 200 μm（宽×高）的血管微通道（见图2A）。微通道与细胞外基质（ECM）隔室由一排排列整齐的微柱分隔（每列6至18根微柱）。微柱的尺寸为500 × 400 × 200 μm（长×宽×高），柱子之间的间距调整为400 μm，以防止胶原侵入微血管。
讨论
纳米药物从血液中渗入肿瘤是静脉给药后实现成功药物递送的关键因素。然而，其背后的机制——包括运输途径和血管通透性——仍属于科学研究的范畴。为了探索这些机制，我们开发了一种微流控TVoC设备——一种包含人工内皮屏障的体外微血管模型，该模型能够实现受控流动和动态过程的实时成像。
CRediT作者贡献声明
Sergio Dávila：撰写初稿、软件开发、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。Alberto Martín-Asensio：方法设计、实验设计、数据分析。Elena Sanz-de Diego：方法设计、实验设计。Jaime J. Hernández：项目监督、方法设计、实验设计。Isabel Rodríguez：撰写修订稿、项目监督、资源协调、项目管理、方法设计、资金申请、概念构建。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的利益冲突。
致谢
A.M.A. 感谢西班牙科学与创新部（Ministerio de Ciencia e Innovación）的Severo Ochoa卓越研究中心计划提供的博士前奖学金（项目编号：PRE2019-88686）。本研究得到了欧盟“Horizon 2020”FET Open计划（项目协议编号：800983）以及西班牙科学与创新部（项目编号：PID2020-120202RB-I00）的资助。IMDEA Nanoscience还获得了“Severo Ochoa”计划的支持。
