基于胆汁酸的微胶囊状植物甾醇共晶体：具有提升的溶解度、生物利用度和生物活性

《Molecular Pharmaceutics》：Bile Acid-based Microcapsule-Like Cocrystals of Phytosterols with Enhanced Solubility, Bioavailability, and Bioactivity

　　植物甾醇通过胆汁酸氢键形成微胶囊状包合物，显著提高水溶性和口服生物利用度（AUC提升6倍，Cmax提升4倍），并有效降低血脂及肝脂沉积。

　　植物甾醇（Phytosterols, PS）是一类广泛存在于植物中的天然甾体化合物，其主要成分包括β-谷甾醇（β-sitosterol, SIT）、豆甾醇（stigmasterol, STI）和菜油甾醇（campesterol, CAM）。在许多植物中，PS以其独特的结构和功能特性而闻名，尤其在降低血液胆固醇、抑制癌细胞增殖、调节免疫反应以及缓解前列腺增生症状方面表现出显著的生物活性。然而，由于其在水和油中的溶解度较低，PS的口服生物利用度也相对较低，这限制了其在临床应用中的广泛性。为了解决这一问题，研究者采用了一种创新的方法——利用胆酸通过氢键作用设计出微胶囊状的共晶结构，以提高PS的水溶性，从而增强其分子级的吸收效率。

共晶技术近年来在药物研发中备受关注，它通过将两种或多种分子结合在同一晶格结构中，以改变药物的物理化学性质，如溶解度、化学稳定性和生物利用度。PS与胆酸（如胆酸CA和鹅去氧胆酸CDCA）形成的共晶结构，不仅能够显著改善其在体外的溶解速率，还能在体内表现出更优的药代动力学行为。本研究中，通过真空旋转蒸发法和液态辅助研磨法成功制备了四种微胶囊状的共晶：SIT-CA、SIT-CDCA、PS-CA和PS-CDCA。其中，PS-CA因其优异的性能被选为后续研究的重点对象。实验结果显示，PS-CA在体外的溶解速率是纯PS的163倍，而在体内的AUC（血浆浓度-时间曲线下面积）达到了纯PS的6倍，Cmax（最大血浆浓度）则为纯PS的4倍。这些数据表明，PS-CA不仅显著提升了PS的溶解度，还大幅增强了其口服生物利用度。

为了进一步验证PS-CA的生物利用度提升是否带来了更显著的药效，研究人员在实验中评估了其对血脂的降低效果。实验采用的是高脂饮食诱导的肥胖模型，通过为期4周的干预，PS-CA在降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面表现出更优异的性能。特别是在高剂量PS-CA组，其对TG的降低效果尤为显著，显示出剂量依赖性。此外，通过肝脏组织的组织学分析和油红O染色，研究人员发现PS-CA组的肝脏病理特征明显改善，表现为脂肪沉积减少、肝脏结构更加健康。这进一步支持了PS-CA在降低血脂和改善肝脂肪变性方面的有效性。

本研究还探讨了PS-CA在药代动力学和药效学方面的潜在优势。通过比较PS和PS-CA在实验动物中的血浆浓度-时间曲线，可以发现PS-CA在体内表现出更长的吸收时间，这可能是由于其共晶结构在溶解过程中形成了与胆酸结合的微囊，从而延缓了PS的释放，使其在体内持续发挥作用。尽管PS-CA在某些指标上表现出延迟吸收的特性，但其总体的生物利用度显著提高，使得药物在体内的浓度保持较高水平，从而增强了其药效。

此外，研究还评估了PS-CA与其他药物如鱼油、姜黄素等的联合使用效果。结果显示，PS-CA与鱼油或姜黄素联用时，能够进一步增强其降低血脂的能力，表明该共晶结构具有良好的协同效应。这一发现不仅拓宽了PS-CA的临床应用前景，还为开发新型药物制剂提供了理论依据和实践基础。

本研究通过系统的方法，成功设计并合成了具有微胶囊结构的PS共晶，并通过多种技术手段对其物理化学性质和生物利用度进行了全面分析。研究结果表明，PS-CA不仅显著提升了PS的溶解度和口服生物利用度，还在降低血脂和改善肝脂肪变性方面表现出更优异的药效。这些发现为解决植物甾醇类药物生物利用度低的问题提供了新的思路，并展示了共晶技术在药物开发中的巨大潜力。此外，该研究还表明，通过优化药物的物理化学性质，可以显著提升其在体内的作用效果，为相关药物的进一步研究和应用奠定了坚实的基础。