BTG2介导的rRNA去腺苷化作用有助于急性髓系白血病（AML）的静止状态。A、分布…… 开放获取

《Blood Cancer Discovery》：BTG2-mediated deadenylation of rRNAs promotes AML quiescence. A, Distribu... Open Access

　　急性髓性白血病（AML）复发与RUNX1C异构体表达异常及BTG2介导的细胞周期停滞和化疗耐药相关。研究显示，化疗后AML患者骨髓中RUNX1C表达显著升高，其 proximal启动子（P2）甲基化异常增强，通过调控BTG2促进rRNA去腺苷化，降低全球蛋白质合成并诱导细胞休眠。靶向RUNX1C的RNA策略可逆转化疗耐药并提高疗效。

　　在急性髓系白血病（AML）的治疗过程中，化疗耐药性是导致复发的重要因素之一。研究发现，RNA异构体的异常表达和结构变化在许多癌症中是常见的现象，但在AML中，这些异构体如何影响化疗耐药性仍不清楚。本研究通过分析AML患者在治疗前和复发后骨髓样本的RNA异构体变化，发现了一种与AML化疗耐药性密切相关的异构体表达机制。具体来说，研究发现，在AML复发后，RUNX1基因的长异构体RUNX1C的表达显著增加，而这一现象是由近端启动子区域的DNA甲基化引起的。这种甲基化变化使得RUNX1C通过其远端启动子获得更高的表达水平。RUNX1C的N端区域在调控化疗耐药性方面发挥了关键作用，其独特的N端结构通过调控特定的转录程序，影响了AML细胞的化疗耐药性。研究还发现，RUNX1C的直接靶基因BTG2在促进化疗耐药性方面具有重要作用，它通过促进rRNA的去腺苷酸化，导致mRNA表达和稳定性下降，从而降低了细胞的活性，增加了细胞的静止状态。进一步的实验表明，针对RUNX1C的RNA治疗策略可以重新激活静止的白血病细胞，提高化疗效果，这为AML复发的治疗提供了新的思路。

RUNX1是调控造血系统的主控转录因子，它在成人造血过程中并不必要，但在AML中，RUNX1的异常表达可能与其发生发展及耐药性有关。研究发现，RUNX1基因有三种已知的剪接异构体（A、B和C），这些异构体在正常发育和疾病状态下表达不同，提示它们可能具有不同的功能。然而，目前对于RUNX1异构体在AML耐药性中的具体作用机制尚未完全阐明。本研究通过分析治疗前后RUNX1异构体的表达变化，发现RUNX1C的表达增加与AML的耐药性有关。在治疗后，RUNX1C的表达上调可能促进了细胞进入静止状态，这种状态有助于细胞在化疗期间存活并重新激活。此外，RUNX1C通过调控BTG2的表达，进一步增强了这种静止状态和耐药性。BTG2通过去腺苷酸化作用减少rRNA的长度，从而降低整体蛋白质合成，使AML细胞进入一种耐药状态。

研究还发现，RUNX1C的表达增加与AML细胞的静止状态密切相关，这种状态可能通过调控细胞周期相关基因的表达实现。通过对RUNX1C的N端区域进行基因编辑，研究发现，这一区域对于RUNX1C调控的转录程序至关重要。N端区域的缺失显著降低了RUNX1C介导的耐药性，提示其在调控化疗耐药性中扮演了关键角色。进一步的实验表明，RUNX1C的N端区域不仅影响了细胞的静止状态，还通过调控BTG2的表达影响了细胞对化疗药物的反应。这表明RUNX1C的N端区域可能在AML的耐药性中起关键作用。

此外，研究还发现，RUNX1C的表达增加可能通过影响RNA剪接和DNA甲基化来调控细胞的耐药性。在AML复发过程中，RUNX1C的表达上调与DNA甲基化改变相关，而这些改变可能通过影响RUNX1的启动子区域来促进RUNX1C的表达。这为RUNX1C在AML耐药性中的作用机制提供了新的视角。通过分析RUNX1C的转录调控网络，研究发现RUNX1C能够调控多个基因的表达，其中BTG2是重要的靶基因之一。BTG2的表达上调可能通过促进rRNA的去腺苷酸化，降低细胞的蛋白质合成能力，从而促进细胞进入静止状态。

在治疗策略方面，研究提出了一种通过RNA靶向RUNX1C来提高化疗效果的可能方法。通过使用RNA干扰技术，研究人员能够降低RUNX1C的表达，从而增强AML细胞对化疗药物的敏感性。这种方法在体外和体内实验中均显示出良好的效果，表明RUNX1C的靶向调控可能成为AML治疗的新靶点。此外，研究还发现，RUNX1C的表达可能与细胞周期相关基因的表达调控有关，这些基因的表达变化可能影响了细胞对化疗的反应。

综上所述，RUNX1C的表达上调与AML的耐药性密切相关，它通过调控BTG2的表达，影响rRNA的去腺苷酸化，从而降低蛋白质合成能力，促进细胞进入静止状态。针对RUNX1C的RNA治疗策略可能为AML复发的治疗提供新的思路。此外，RUNX1C的N端区域在调控化疗耐药性中起关键作用，其缺失显著降低了耐药性。这些发现不仅揭示了RUNX1C在AML耐药性中的作用机制，还为未来开发针对RUNX1C的治疗策略提供了理论基础。