全基因组结合谱揭示了RUNX1调控的不同靶标…… 开放获取

《Blood Cancer Discovery》：Genome-wide binding profiles reveal differential targets regulated by RUNX1... Open Access

　　化疗耐药AML中RUNX1C通过BTG2介导的rRNA去腺苷化促进细胞周期停滞，靶向RUNX1C增强化疗敏感性。

　　本研究揭示了急性髓系白血病（AML）中RNA异构体变化与化疗耐药之间的关系，特别关注了RUNX1基因的异构体RUNX1C在AML复发中的关键作用。研究团队通过对比患者化疗前和复发后骨髓样本的RNA异构体变化，发现RUNX1C的表达显著增加，而这一现象与RUNX1基因近端启动子区域的DNA甲基化异常相关。这种甲基化导致RUNX1C通过其远端启动子进行表达，从而改变了其功能特性。RUNX1C具有独特的N端结构域，这一结构域在调控异构体特异性转录程序中起着至关重要的作用，促进AML细胞进入静止状态，从而导致化疗耐药。

RUNX1C的表达不仅影响了细胞的转录活动，还通过其直接靶标BTG2的调控，进一步影响了rRNA的去腺苷酸化过程。这种去腺苷酸化降低了mRNA的表达和稳定性，从而减少了蛋白质合成，使AML细胞更倾向于进入静止状态。研究还发现，针对RUNX1C的RNA靶向干预可以逆转静止状态，使AML细胞重新进入细胞周期，从而增强化疗的效果。这表明RUNX1C在AML化疗反应中扮演了关键角色，其抑制可能成为治疗AML复发的潜在策略。

此外，研究团队还发现RUNX1C的表达变化与AML患者对化疗药物的敏感性密切相关。在化疗耐药的AML细胞系中，RUNX1C的表达显著上调，而在对化疗敏感的细胞系中，RUNX1C的表达则相对较低。通过基因编辑技术，如CRISPR和CRISPRa，研究团队验证了RUNX1C在调控化疗耐药中的功能。例如，RUNX1C的过表达导致AML细胞对多种化疗药物表现出更高的耐药性，而RUNX1C的表达缺失则显著增强了细胞对化疗药物的敏感性。这些发现强调了RUNX1C在AML细胞化疗耐药中的关键作用，并为靶向RUNX1C提供了新的治疗思路。

进一步研究显示，RUNX1C通过调控BTG2的表达，影响了AML细胞的静止状态和化疗耐药性。BTG2的表达增加与rRNA的去腺苷酸化相关，这一过程导致蛋白质合成减少，从而促进细胞进入静止状态。通过分析多个AML细胞系和患者样本，研究团队确认了RUNX1C和BTG2之间的调控关系，并发现这种关系在AML复发中具有重要影响。通过RNA靶向技术，如Cas13和ASO（反义寡核苷酸），研究团队进一步验证了针对RUNX1C的干预可以有效提高AML细胞对化疗药物的敏感性，延长生存时间。

研究还涉及了AML细胞在化疗过程中对药物反应的分子机制。通过全基因组分析，团队发现RUNX1C的表达变化影响了多个与细胞周期调控和炎症反应相关的基因，如IFITM1、IFITM2、IFITM3等。这些基因的表达增加可能与AML的耐药性有关。同时，研究团队还发现RUNX1C的表达变化与DNA甲基化和转录因子结合位点的调控密切相关，这表明RUNX1C在AML细胞化疗耐药中具有多方面的调控作用。

为了验证这些发现的临床意义，研究团队还评估了RNA靶向RUNX1C对AML患者化疗效果的影响。通过分析公开的AML患者数据，团队发现RUNX1C的表达水平与化疗药物的疗效存在负相关，即RUNX1C表达越高，化疗药物的疗效越低。这进一步支持了RUNX1C在AML耐药中的关键作用。此外，研究团队还通过动物实验，验证了针对RUNX1C的RNA靶向治疗可以有效延长AML小鼠模型的生存期，提高化疗药物的疗效。

本研究还探讨了RUNX1C在AML复发中的分子机制。通过分析RUNX1C的结合位点和靶基因，研究团队发现RUNX1C的表达不仅影响了细胞周期调控，还与多个与炎症和细胞静止相关的基因表达变化相关。这些发现为理解AML耐药的分子机制提供了新的视角，并为开发新的靶向治疗策略奠定了基础。研究还强调了RNA靶向治疗在AML中的应用潜力，尤其是在传统小分子药物难以有效干预的情况下，RNA靶向技术可能成为一种更有效的治疗手段。

总之，这项研究揭示了RUNX1C在AML化疗耐药中的关键作用，并提出了通过RNA靶向技术调控RUNX1C表达来提高化疗效果的策略。研究结果不仅加深了我们对AML复发机制的理解，还为未来的临床治疗提供了新的方向。通过调控RUNX1C的表达，可以促进AML细胞重新进入细胞周期，从而提高化疗药物的疗效，降低复发率。这一发现可能对AML的治疗策略产生重要影响，特别是在针对耐药细胞的治疗方面。