在使用SGLT2I、DPP4I和GLP1a后，2型糖尿病患者中出现的鼻咽癌和头颈部癌症 开放获取

《Cancer Prevention Research》：Nasopharyngeal Carcinoma and Head and Neck Cancer in Type 2 Diabetes after SGLT2I, DPP4I, and GLP1a Use Open Access

　　鼻咽癌（NPC）是亚洲部分地区的重要地方性疾病，与2型糖尿病（T2DM）治疗药物SGLT2I和DPP4I的关联存在争议。本研究基于香港地区电子健康记录数据库，纳入2015-2019年使用SGLT2I或DPP4I的75,884名T2DM患者，匹配后保留57,556例患者进行分析。结果显示，SGLT2I组新发NPC风险显著低于DPP4I组（HR=0.41, 95%CI 0.21-0.81），但两者对头颈部其他癌症无显著差异。亚组分析表明该效应独立于性别、年龄、肾功能及合并症。机制可能与SGLT2I抑制NPC细胞葡萄糖摄取有关，但需进一步验证。临床意义在于为高发地区NPC患者选择SGLT2I提供依据，但需更多研究确认其因果关系。

　　鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）是一种在亚洲部分地区，特别是中国南方和东南亚地区高发的恶性肿瘤。这种疾病与糖尿病之间的关系一直备受关注，尤其是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2Is）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4Is）是否能够降低NPC的发生风险。为了更深入地理解这一问题，一项基于人群的队列研究在2015年至2019年间，利用香港的电子健康记录数据，分析了使用SGLT2Is和DPP4Is的2型糖尿病（T2DM）患者中新发NPC和其他头颈癌的风险。

研究纳入了75,884名T2DM患者，其中28,778名使用SGLT2Is，47,106名使用DPP4Is。通过倾向评分匹配（1:1匹配）和多变量Cox比例风险模型，研究者对SGLT2Is和DPP4Is在NPC和头颈癌风险中的影响进行了比较。结果显示，在调整后，使用SGLT2Is的患者NPC风险显著降低（风险比HR为0.41，95%置信区间CI为0.21-0.81），而头颈癌的风险则无明显差异（HR为1.00，CI为0.26-3.92）。这些发现表明，SGLT2Is可能在降低NPC风险方面具有优势，但对其他类型的头颈癌没有显著影响。

### 研究背景

鼻咽癌是一种在亚洲，尤其是中国南方和东南亚地区高发的癌症。其流行病学、病因学和病理学特征与其他类型的头颈癌不同，通常与爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein–Barr virus, EBV）感染密切相关。此外，饮食习惯、吸烟等生活方式因素也被认为是NPC的潜在风险因素。由于NPC多在晚期才被发现，且晚期患者的预后较差，因此预防NPC的发生具有重要意义。

糖尿病与NPC之间的关系一直存在争议，但已有研究表明，某些抗糖尿病药物，如二甲双胍（metformin），可能对NPC的发生具有一定的保护作用。SGLT2Is因其广泛的抗癌效应，在多种恶性肿瘤中被报道可以降低癌症风险。研究者提出，EBV编码的致癌蛋白潜伏膜蛋白1（latent membrane protein 1）可能增加葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1, GLUT1）的表达，从而促进NPC细胞的葡萄糖摄取，导致沃伯格效应（Warburg effect），即肿瘤细胞偏好糖酵解而非氧化磷酸化。因此，SGLT2Is可能通过代谢重编程来预防NPC的发生。然而，关于其他二线抗糖尿病药物，如SGLT2Is和DPP4Is对NPC或头颈癌的具体影响，仍缺乏足够的证据。

### 研究方法

该研究采用回顾性、基于全地区的队列研究设计，涵盖了2015年至2019年间在Hong Kong接受SGLT2Is或DPP4Is治疗的T2DM患者。研究队列的随访持续到2020年12月31日或患者去世。研究者还进行了敏感性分析，以评估不同最小药物使用时间对结果的影响。此外，研究者还使用了虚假对照分析（falsification analysis）来检测未观察到的变量可能导致的残留偏倚。

在统计分析方面，研究者使用了描述性统计方法来分析使用SGLT2Is和DPP4Is的患者的基本临床和生物化学特征。连续变量以均值（SD）或中位数表示，而分类变量则以总人数或百分比表示。研究者使用了Mann–Whitney U检验来比较连续变量，以及带Yates校正的卡方检验（χ2 test）来分析2×2分类数据。倾向评分匹配（PSM）通过最近邻搜索策略进行，使用了0.1的卡尺（caliper）来确保匹配的准确性。研究者使用了Stata 16.0软件来进行倾向评分匹配。此外，研究者还使用了Cox比例风险模型来识别显著的预测因素，并通过累积发病率曲线（cumulative incidence curves）和亚组分析（subgroup analysis）来验证结果的稳健性。

### 研究结果

在倾向评分匹配后，两组患者的基线特征和时间加权的脂质和葡萄糖水平得到了较好的平衡。研究结果显示，在调整后，使用SGLT2Is的患者NPC风险显著降低，而头颈癌的风险则无明显差异。具体而言，使用SGLT2Is的患者中，有31人发生NPC，而使用DPP4Is的患者中有75人发生NPC。通过时间加权的人均年发病率（IR）计算，SGLT2Is组的NPC发病率为19.43（95% CI: 13.20–27.58），而DPP4Is组为48.33（95% CI: 38.02–60.58）。在调整后，SGLT2Is组的NPC风险比DPP4Is组低了59%。

关于头颈癌，研究者发现，SGLT2Is组的头颈癌发生率（20例）与DPP4Is组（30例）相比没有显著差异。在调整后，SGLT2Is组的头颈癌风险（HR为1.00，CI为0.26–3.92）与DPP4Is组没有显著差异。此外，研究者还发现，SGLT2Is组的癌症相关死亡率（180例）显著低于DPP4Is组（719例），风险比为0.42（CI为0.29–0.60）。而总体死亡率方面，SGLT2Is组的风险（HR为0.48，CI为0.42–0.56）也低于DPP4Is组。

亚组分析进一步揭示了SGLT2Is对NPC的保护作用具有普遍性，不受性别、年龄、社会经济状况、肾病或肥胖等因素的影响。此外，SGLT2Is对NPC的影响在肾功能较差的患者中尤为显著。然而，SGLT2Is对头颈癌的影响则主要局限于糖尿病病程较短且肾功能较差的患者。

### 研究意义

本研究提供了真实世界证据，表明在T2DM患者中，SGLT2Is可能比DPP4Is更有效地降低NPC的风险。这一发现可能对临床实践产生影响，尤其是在NPC高发的亚洲地区，SGLT2Is可以作为预防NPC的一种潜在手段。然而，研究者也指出，这些结果仍需进一步的分子机制研究和临床试验来验证因果关系。

此外，本研究还探讨了SGLT2Is和DPP4Is在抗癌和心血管保护方面的潜在作用。虽然已有大量研究支持抗糖尿病药物对心血管疾病的影响，但关于其对癌症风险的具体影响，尤其是在NPC和其他头颈癌方面的研究仍显不足。因此，本研究为抗糖尿病药物在癌症预防中的应用提供了新的视角。

### 研究局限性

尽管本研究具有重要的临床意义，但也存在一些局限性。首先，由于该研究为观察性研究，可能存在编码错误、缺失数据等问题，从而导致信息偏差。其次，CDARS数据库中缺乏某些关键预测变量，如硝基化合物摄入、饮食习惯和NPC家族史，这可能影响研究的全面性。此外，研究者仅纳入了那些需要医疗干预的吸烟、饮酒和肥胖患者，这可能限制了研究的代表性。最后，由于依赖处方填充来评估药物依从性，可能存在时间滞后偏差和不可死时间问题，这会影响结果的准确性。

### 结论

本研究的结果表明，在调整后，SGLT2Is的使用与NPC风险的降低相关，但对其他类型的头颈癌没有显著影响。这些发现为SGLT2Is在NPC预防中的潜在作用提供了新的证据，但还需要进一步的研究来确认其生物学机制和因果关系。研究者建议，在NPC高发地区，SGLT2Is可以作为预防NPC的潜在药物选择。然而，为了更准确地评估这些药物对癌症风险的影响，仍需进行前瞻性随机对照试验。