FDA-AACR关于优化肿瘤药物产品剂量的策略：为首次人体试验选择剂量 免费

《Clinical Cancer Research》：FDA-AACR Strategies for Optimizing Dosages for Oncology Drug Products: Selecting Dosages for First-In-Human Trials Free

　　肿瘤药物剂量优化需综合非临床及临床数据，传统最大耐受剂量（MTD）方法不适用于靶向药物，易导致毒性过量。应运用建模模拟技术，结合实时调整的创新临床试验设计，优化首期临床试验（FIH）剂量选择，平衡疗效与安全性。

　　

摘要

剂量优化已成为肿瘤药物研发的重点，这一点从美国食品药品监督管理局（FDA）近期推出的项目（如Project Optimus）中可见一斑。传统上，大多数肿瘤药物研发项目会确定一个最大耐受剂量，并在后续的临床试验和上市前申请中逐步提高这一剂量。这种方法通常用于细胞毒性化疗药物，因为较高剂量通常能带来更好的疗效，但也伴随着更大的毒性。然而，对于现代肿瘤药物这种更具针对性的药物类型来说，这种方法并不适用——因为过度增加剂量反而可能增加毒性。相反，利用药物研发过程中积累的所有数据，可以更好地确定优化剂量，从而降低用药不足（导致治疗效果不佳）或用药过量（导致不必要的毒性）的风险。在首次人体试验（FIH）中选择合适的剂量至关重要，因为它有助于为后续试验高效地确定最佳剂量。非临床研究和先前试验的临床数据可以为FIH的剂量选择和试验设计提供依据。当缺乏背景数据时，可以通过建模和仿真技术来整合相关信息以确定合理的起始剂量。此外，基于模型的创新临床试验设计可以实现统计指导下的剂量调整和推荐，并能实时更新，以在FIH试验中最大化患者的受益。遗憾的是，这些技术目前仍未得到充分应用。在本文（该系列三篇论文中的第一篇）中，我们阐述了剂量优化的创新策略，并对未来FIH肿瘤试验中的剂量选择和优化提出了建议。