INCAGN01876（一种糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体激动剂）在晚期或转移性实体瘤患者中的首次人体I/II期研究 开放获取

《Clinical Cancer Research》：First-in-Human Phase I/II Study of INCAGN01876, a Glucocorticoid-Induced Tumor Necrosis Factor Receptor Agonist, in Patients with Advanced or Metastatic Solid Tumors Open Access

　　评估INCAGN01876在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效，结果显示单药治疗耐受性良好但疗效有限，仅2例部分缓解，需联合疗法。

　　INCAGN01876 是一种靶向 GITR（Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor–related protein）的激动性单克隆抗体，其作用机制是通过激活 T 细胞的 GITR 受体，增强免疫反应，从而可能提高抗肿瘤治疗的效果。这一研究旨在评估 INCAGN01876 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特性、初步疗效以及免疫相关指标的变化。研究采用的是开放标签、非随机的两阶段设计，第一阶段为剂量递增，第二阶段为剂量扩展。研究纳入了 100 名患者，其中部分患者曾接受过抗 PD-1/PD-L1 疗法，主要肿瘤类型包括结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等。

### 安全性评估

在安全性方面，研究显示 INCAGN01876 的总体耐受性良好，但仍有部分患者出现不良反应。在 100 名患者中，有 2% 的患者出现剂量限制性毒性（DLT），分别表现为严重的低氧血症和胸膜炎。此外，69% 的患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是疲劳（17%）和瘙痒（14%）。10% 的患者出现严重不良事件（grade ≥3 TRAE），其中疲劳最为常见（3%）。23% 的患者出现了免疫相关不良事件（irAE），其中最常见的是全身性瘙痒和全身性皮疹（各占 7%）。研究中未发现与治疗直接相关的致命不良事件，但有 17 名患者因不良事件死亡，这些事件包括肿瘤进展、脱水、败血症等，但未被判定为与 INCAGN01876 直接相关。

### 药代动力学和药效学

在药代动力学（PK）研究中，观察到 INCAGN01876 在 1 mg/kg 或更高的剂量下表现出剂量比例性。所有剂量在第六个治疗周期（cycle 6）达到稳态，而平均半衰期为 246 小时。在 GITR 受体占有率（receptor occupancy, RO）方面，研究发现，当剂量达到 5 mg/kg 时，所有患者在治疗低谷（trough）时均实现了 90% 以上的受体占有率。此外，高剂量（≥5 mg/kg）与 GITR 受体占有率的增加显著相关，表明药物在这些剂量下能够有效激活 GITR 受体，进而影响 T 细胞的免疫应答。

在药效学（PD）方面，INCAGN01876 引起了某些患者的免疫参数变化，包括 Treg（调节性 T 细胞）的暂时性减少和细胞因子的上调。这表明 GITR 的激活可能通过抑制 Treg 的免疫抑制功能，从而增强 T 细胞的抗肿瘤反应。此外，研究还观察到一些患者的 Treg 比例下降，同时 CD8+ T 细胞的 Ki67 表达增加，表明 T 细胞可能在治疗期间经历了增殖和活化。这些变化在部分患者中表现出显著性，但并非所有剂量组都一致，提示可能存在剂量依赖性和个体差异。

### 疗效评估

在疗效方面，研究发现 INCAGN01876 在部分患者中表现出有限的抗肿瘤活性。具体而言，有两名患者达到了确认的部分缓解（partial response, PR），其中一名为结肠癌患者，另一名为曾接受过 pembrolizumab 和 glembatumumab 治疗的黑色素瘤患者。36% 的患者实现了疾病控制（disease control），包括完全缓解、部分缓解和稳定疾病。然而，总体的临床反应率较低，表明 INCAGN01876 作为单一疗法在这些患者中的抗肿瘤效果有限。这可能与患者之前接受过多种治疗有关，也可能是由于 GITR 的激活未能完全克服肿瘤微环境中免疫抑制机制。

### 免疫相关变化

研究还评估了 INCAGN01876 对免疫相关标志物的影响。例如，在 5 mg/kg 剂量组中，Treg 比例在治疗后的第 7 天（C1D7）出现了显著下降。此外，CD8+ T 细胞的 Ki67 表达增加，提示这些细胞可能在治疗期间经历了活化和增殖。这些变化在部分患者中被观察到，但并非所有剂量组均一致，可能与 GITR 的激活方式、患者个体差异以及免疫微环境的复杂性有关。研究还发现，某些细胞因子（如 CCL17、CD70、CLEC4G）在治疗后显著上调，这些细胞因子可能与 T 细胞的活化和功能调节有关，但它们的上调是否能作为治疗反应的生物标志物，仍需进一步研究。

### 临床意义与研究局限性

INCAGN01876 的研究结果表明，其作为 GITR 靶向治疗药物，具有一定的免疫调节潜力。然而，由于其单药治疗的抗肿瘤效果有限，未来的研究应探索其与免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）的联合治疗策略。这可能有助于增强免疫治疗的效果，减少耐药性。此外，研究还发现，部分患者的 Treg 表达在治疗后出现下降，而 CD8+ T 细胞的活化增加，提示 GITR 激活可能通过增强 T 细胞的免疫反应，从而改善抗肿瘤疗效。

研究的局限性包括患者数量不足，尤其是第二阶段的剂量扩展部分，导致无法充分评估 INCAGN01876 在特定肿瘤类型中的疗效和安全性。此外，研究未筛选出具有 GITR 通路激活标志物的患者，这可能影响治疗效果的观察。因此，未来的研究应考虑基于 GITR 激活标志物选择患者，以更好地评估 INCAGN01876 的治疗效果。

### 未来研究方向

基于本研究的结果，未来的研究可以集中在以下几个方面：首先，探索 INCAGN01876 与免疫检查点抑制剂的联合治疗策略，以提高其抗肿瘤活性；其次，进一步研究 GITR 激活对 T 细胞和 Treg 的影响，特别是其在肿瘤微环境中的作用；最后，评估 INCAGN01876 在不同剂量和给药频率下的药代动力学和药效学特性，以优化其治疗方案。此外，还需要深入探讨 GITR 通路在免疫调节中的具体机制，以及如何通过该通路增强抗肿瘤免疫反应。