一线治疗后卵巢癌患者的外科和血液检测方法在检测微小残留病灶方面的应用：临床结果与转化医学机遇 开放获取

《Clinical Cancer Research》：Surgical and Blood-Based Minimal Residual Disease in Patients with Ovarian Cancer after First-line Therapy: Clinical Outcomes and Translational Opportunities Open Access

　　研究评估了高级卵巢癌患者在一线治疗后通过手术（SLL）和血浆ctDNA检测发现残留疾病（MRD）的预后价值。结果显示，42.1%的SLL患者存在MRD，与更差的 progression-free survival（中位数7.4个月）和 overall survival（中位数33.9个月）相关。空间多组学分析揭示了缺氧信号通路、多个靶向药物（如CDK6、ERBB2）及免疫排斥机制在MRD中的作用。该研究为MRD靶向治疗提供了理论基础。

　　卵巢癌是一种高度恶性的妇科肿瘤，尽管在初始治疗后许多患者达到临床缓解，但仍有相当比例的患者存在**微残留病灶（Minimal Residual Disease, MRD）**，即在影像学和肿瘤标志物检测下无法察觉，但通过手术或分子手段仍可识别的残余癌细胞。这些残留癌细胞被认为是导致患者复发和死亡的重要因素，也是当前卵巢癌治疗中难以治愈的主要障碍之一。因此，如何准确检测MRD并探索其生物学特征，成为提高治疗效果和生存率的关键课题。

在本研究中，科学家们评估了**第二术中腹腔镜（Second-Look Laparoscopy, SLL）**和**循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）**两种方法在首次治疗后检测MRD的可行性和临床意义。研究对象为95名接受标准初始治疗后达到完全临床缓解的高分级上皮性卵巢癌患者，其中44名患者同时进行了ctDNA检测。研究发现，通过SLL检测出MRD的患者比例为42.1%，这些患者在无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）方面表现明显较差，中位PFS为7.4个月，而MRD阴性患者的中位PFS为23.8个月（P < 0.001）；中位OS为33.9个月，而MRD阴性患者的OS尚未达到（P < 0.001）。此外，SLL阳性与OS较差存在显著的独立负相关（HR = 4.40，95% CI = 1.37–14.21，P = 0.013），表明SLL检测的MRD具有重要的预后价值。

同时，通过ctDNA检测MRD的患者比例为34%（15/44），这些患者在PFS和OS方面也表现较差，中位PFS为6.4个月，而ctDNA阴性患者的中位PFS为28.1个月（P < 0.001）；中位OS为32.4个月，而ctDNA阴性患者的OS尚未达到（P = 0.008）。这表明，无论是SLL还是ctDNA，都能够在不同层面识别MRD，并且这些检测手段对于预后评估具有重要价值。然而，值得注意的是，尽管有40%的患者在SLL中被检测出MRD，但只有34%的患者在ctDNA检测中呈阳性，说明两者在识别MRD方面存在差异，且ctDNA检测并非对所有MRD病例都敏感。这一发现提示，需要结合多种检测方法以全面评估MRD的存在和特征。

研究还进一步探讨了MRD的生物学特性，通过**空间多组学技术**（包括GeoMx数字空间分析、Visium空间转录组学和CODEX空间蛋白质组学）对部分患者的MRD组织进行了深入分析。结果显示，MRD肿瘤组织中存在**缺氧信号通路的显著激活**，这可能与肿瘤细胞在缺氧微环境中存活和增殖有关。此外，MRD组织中还检测到多个可靶向治疗的分子标志物，如**CDK6、GLS、MSLN和ERBB2**，提示这些分子可能是未来针对MRD的治疗靶点。研究还发现，MRD组织中存在**免疫排斥**现象，即免疫细胞无法有效浸润肿瘤微环境，这种现象可能与**T细胞的耗竭状态**有关。此外，**癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAF）**在肿瘤周围富集，可能通过释放**TGF-β**等因子促进免疫排斥，从而导致疾病持续。这些发现为未来开发针对MRD的靶向治疗策略提供了重要的生物学依据。

研究进一步指出，SLL不仅能够检测MRD，还能为分析肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）和肿瘤细胞表型提供宝贵的机会。通过SLL获得的组织样本可以用于研究肿瘤细胞在治疗后的适应性改变，例如**上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）**和**多药耐药相关基因（如ABC家族转运蛋白）的表达上调**。这些分子和细胞层面的变化可能解释了为何部分患者在初始治疗后仍能维持疾病状态，并且提示在这些患者中需要更精准的治疗策略。

从临床角度来看，MRD的存在不仅影响患者的预后，还为个性化治疗和临床试验提供了新的方向。例如，部分MRD阳性患者被纳入了**针对MRD的临床试验**，其中包括使用**贝伐珠单抗（Bevacizumab）**和**帕博利珠单抗（Pembrolizumab）**等药物的组合疗法。此外，研究还提出，将MRD状态作为**早期疗效评估的替代终点**，可能有助于缩短临床试验周期、减少患者负担并加快新疗法的开发。目前，一些临床试验已经尝试将**SLL阳性率**作为主要终点，这表明MRD检测在临床研究中的应用正在逐步扩展。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，ctDNA检测仅在单个时间点进行，缺乏长期随访数据，这可能影响对MRD动态变化的理解。其次，研究样本量相对较小，且患者群体以白人、非西班牙裔和有保险的患者为主，这可能限制研究结果的普遍适用性。此外，由于不同时间点的采样部位存在差异，以及个体间的异质性，使得部分研究结论的可靠性受到影响。因此，未来需要更大的患者群体和更全面的采样策略来进一步验证这些发现。

总体而言，这项研究为卵巢癌患者在首次治疗后是否存在MRD提供了新的检测方法，并揭示了MRD的生物学特征。这些发现不仅有助于提高对卵巢癌复发机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了方向。随着技术的进步，特别是空间多组学方法的应用，未来有望在更早期识别MRD，并设计出更具针对性的治疗方案，以提高卵巢癌患者的生存率和治疗效果。