综述：癌症中的MYC点突变：重新审视与后续研究 开放获取

《Clinical Cancer Research》：MYC Point Mutations in Cancer: A Reboot and a Sequel Open Access

　　MYC基因点突变在癌症中的功能多样性及转化潜力研究，系统梳理了MYC编码和非编码区突变热点、功能影响及临床意义，强调需进一步整合多组学数据解析突变驱动机制，为开发靶向疗法提供理论依据。

　　MYC基因在癌症发生和进展中扮演着至关重要的角色，其遗传变异一直是肿瘤学研究的重点。尽管大多数研究聚焦于MYC的易位和扩增等改变，但点突变在MYC基因中的作用仍然被低估。随着高通量测序技术的发展，研究人员逐渐发现MYC点突变在多种癌症类型中存在，并可能对疾病进程产生深远影响。然而，目前对这些点突变的系统研究仍显不足，亟需进一步探索其功能和临床意义。本文旨在全面回顾MYC点突变的研究进展，分析其在编码区、非编码区及调控区域的分布情况，并探讨其在癌症治疗中的潜在应用。

MYC基因位于人类染色体8的q24.21区域，由三个外显子和两个内含子组成。该基因编码的蛋白质具有多种功能，包括转录激活、细胞周期调控和DNA修复等。在蛋白质结构中，N端包含多个进化保守的MYC框（MB），其中MB0、MBI和MBII是关键的转录激活结构域。MBI和MBII的异常可能影响MYC的稳定性、功能和降解机制，进而影响其在细胞内的活性。此外，C端的bHLH-LZ结构域对MYC的二聚化和靶基因调控至关重要。MYC蛋白的降解主要依赖于其在Thr-73和Ser-77位点的磷酸化过程，随后通过FBXW7介导的多泛素化进入26S蛋白酶体进行降解。这一过程涉及多个信号通路，包括CDK、GSK3和MAPK等，它们共同调节MYC的稳定性与功能。

在癌症中，MYC的遗传改变包括易位、扩增和点突变等。其中，MYC易位和扩增是最常见的形式，尤其在血液系统恶性肿瘤中，如Burkitt淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）等。这些改变通常导致MYC的持续表达，进而促进肿瘤的形成和发展。然而，MYC点突变的研究相对较少，尤其是在非血液系统癌症中。早期的研究主要集中在淋巴瘤中，发现某些点突变可能影响MYC蛋白的稳定性，从而改变其生物学功能。例如，Pro-72、Thr-73和Pro-74的突变可导致MYC蛋白降解效率降低，延长其半衰期，并增强其致癌能力。此外，Ser-161和Leu-164的突变也可能影响MYC的转录激活能力，进而促进肿瘤进展。

近年来，随着高通量测序技术的广泛应用，研究人员能够更全面地识别和分析MYC点突变。COSMIC数据库和TCGA项目提供了大量关于MYC突变的信息，包括其在不同癌症类型中的分布情况。在这些数据库中，一些点突变已被功能验证，例如T73A和P72S突变导致MYC蛋白降解减少，而S161L突变则增强MYC与TRRAP的结合，从而促进其转录活性。然而，许多其他点突变的功能仍未明确，尤其是那些位于非编码区的突变，如5′UTR、内含子和3′UTR中的突变。这些突变可能通过改变mRNA的稳定性、表达水平或调控元件的结合能力，间接影响MYC蛋白的表达和功能。

在MYC非编码区中，点突变主要集中在5′UTR和内含子区域。例如，在Burkitt淋巴瘤中，c.-12G和c.-154G等位置的突变可能导致MYC mRNA水平升高，从而影响其表达。此外，内含子1中的MIF-1、MIF-2和MIF-3区域也存在点突变热点，这些突变可能通过干扰转录延伸过程，改变MYC的表达模式。虽然这些突变的功能尚未完全阐明，但它们可能在癌症的发生和进展中起到关键作用。同样，在3′UTR区域，某些点突变可能通过影响miRNA调控，改变MYC的表达水平，从而影响其功能。

值得注意的是，某些MYC点突变可能与肿瘤的不良预后相关。例如，在Burkitt淋巴瘤中，MBI区域的突变与较差的临床结局有关。而在DLBCL中，MBII和MBI区域的突变也可能影响患者的生存率。此外，一些MYC点突变可能与特定的分子亚型或遗传背景相关，如与NUP98::NSD1融合基因相关的AML病例中，点突变可能与肿瘤的侵袭性有关。这些发现提示，MYC点突变可能不仅仅是“乘客”突变，而是与肿瘤发生和进展直接相关的遗传改变。

在研究方法上，当前的分析主要依赖于COSMIC和TCGA等公共数据库，这些数据库为研究人员提供了大量的突变数据。然而，这些数据的整合和分析仍面临挑战，尤其是在区分点突变与其他类型的遗传改变时。此外，许多点突变的功能尚未被充分研究，尤其是那些位于非编码区的突变。因此，未来的研究需要结合多种技术手段，如基因编辑、RNA测序和功能实验，以全面解析这些突变的作用机制。

从治疗角度来看，MYC点突变可能为靶向治疗提供新的思路。例如，针对MYC与TRRAP结合的抑制剂MYCi975已被开发，并在临床试验中显示出一定的效果。此外，针对MYC mRNA的抗义寡核苷酸（ASOs）如OMO-103也在临床试验中进行测试。这些疗法的开发依赖于对MYC点突变功能的深入理解，以及其在不同癌症类型中的分布情况。因此，进一步研究MYC点突变的分子机制和临床意义，对于开发更有效的靶向治疗策略至关重要。

总之，MYC点突变在癌症中的作用仍需深入探索。尽管其在某些癌症类型中的重要性已被确认，但整体的研究仍处于初级阶段。未来的研究应更加关注这些突变的分布模式、功能影响以及其在不同癌症亚型中的作用。通过系统分析MYC点突变的遗传和分子机制，研究人员有望揭示其在肿瘤发生和进展中的具体作用，并为精准医疗提供新的治疗靶点。此外，结合高通量测序技术和功能研究方法，可以更全面地理解这些突变的生物学意义，从而推动癌症治疗的创新和发展。