Gedatolisib联合Palbociclib和Letrozole用于既往未接受过系统性治疗的激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者 开放获取

《Clinical Cancer Research》：Gedatolisib Combined with Palbociclib and Letrozole in Patients with No Prior Systemic Therapy for Hormone Receptor–Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer Open Access

　　gedatolisib联合palbociclib和letrozole一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，客观缓解率79%，中位PFS 48.4个月，OS 77.3个月，疗效与PIK3CA突变状态无关，安全性可控。

　　在乳腺癌的治疗领域，HR+/HER2?（激素受体阳性、HER2阴性）亚型因其较高的发病率和治疗挑战而备受关注。这类乳腺癌通常依赖于雌激素受体（ER）的信号传导，因此，针对ER的内分泌治疗是其一线治疗方案的重要组成部分。然而，随着肿瘤对治疗产生耐药性的机制逐渐被揭示，科学家们开始探索通过同时抑制ER、CDK4/6以及PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路，以期达到更全面的抗肿瘤效果。在这一背景下，一种名为gedatolisib的广谱PI3K/mTOR抑制剂被引入临床试验，以评估其在HR+/HER2?晚期乳腺癌患者中作为一线治疗的潜力。

本研究聚焦于治疗未接受过系统性治疗的HR+/HER2?晚期乳腺癌患者，评估gedatolisib联合标准治疗方案（包括CDK4/6抑制剂palbociclib和内分泌治疗药物letrozole）的效果。该研究是一项多中心、开放标签的Ib期临床试验，旨在观察该三联治疗方案在一线治疗中的初步疗效与安全性。研究结果显示，该组合疗法在可评估患者中达到了79%的客观缓解率（ORR），且中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为48.4个月和77.3个月，显示出显著的治疗优势。此外，治疗耐受性良好，仅不到10%的患者因治疗相关不良事件（AE）而停药，这一数据表明该疗法在安全性方面具有较高的可接受性。

研究中纳入的41名患者均患有晚期乳腺癌，其中93%具有可测量的疾病，78%有内脏转移，22%存在PIK3CA基因突变。在这些患者中，接受gedatolisib、palbociclib和letrozole联合治疗后，其临床反应与PIK3CA突变状态无关。这一发现尤为重要，因为目前的PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂多针对特定的通路节点，如p110α或mTORC1，其疗效往往依赖于患者的特定基因突变状态。然而，gedatolisib作为广谱抑制剂，能够同时作用于所有四个PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2复合体，这种多节点抑制策略可能有效克服肿瘤细胞的耐药性，并适用于更广泛的患者群体。

此外，该研究还关注了治疗的安全性。数据显示，最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（61%）、皮疹（39%）和口腔黏膜炎（29%）。这些副作用虽然常见，但大多数患者能够通过现有的治疗手段进行有效管理，且停药率较低。值得注意的是，尽管gedatolisib是一种静脉注射药物，但其使用并未显著增加患者的治疗负担，这一结果与现有标准治疗方案（如palbociclib和letrozole的联合使用）的停药率相似，进一步支持其作为一线治疗方案的可行性。

从研究结果来看，gedatolisib联合治疗方案在HR+/HER2?晚期乳腺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性。其疗效不仅体现在较高的缓解率上，还体现在较长的无进展生存期和总生存期中。这一数据表明，该三联疗法可能为HR+/HER2?晚期乳腺癌患者提供更持久的疾病控制。特别是在PIK3CA突变患者中，该疗法同样有效，这表明其作用机制不依赖于特定的基因突变类型，从而为不同基因背景的患者提供了更广泛的治疗选择。

研究中还对患者的基线特征进行了详细分析，包括年龄、种族、疾病分期、转移部位以及PIK3CA突变状态。结果显示，患者的中位年龄为54岁，大多数为白人，且所有患者均处于IV期。这反映了HR+/HER2?晚期乳腺癌患者的一般临床特征，也表明该疗法适用于多种临床情况。此外，患者的ECOG表现状态良好，多数为0或1，表明他们能够耐受治疗并保持较高的生活质量。

在治疗过程中，患者的疾病评估遵循RECIST 1.1标准，每8周进行一次CT或MRI检查，以监测疾病进展。这种定期评估方式确保了治疗效果的准确性和及时性，同时为医生提供了调整治疗方案的依据。研究结果显示，大部分患者在治疗期间保持了稳定的病情，这进一步证明了该疗法的持久性。

从临床实践的角度来看，这一研究为HR+/HER2?晚期乳腺癌的治疗策略提供了新的思路。传统治疗方案通常仅针对单一通路，而gedatolisib的多节点抑制机制可能更有效地阻断肿瘤细胞的生长信号，从而提高治疗效果。此外，该疗法在不同基因突变状态下的疗效一致性，也为其在临床中的广泛应用奠定了基础。研究还指出，与目前批准的单一节点抑制剂相比，gedatolisib的治疗效果在不依赖于特定基因突变的情况下，依然显著，这可能意味着其在治疗中具有更高的普适性。

尽管研究结果令人鼓舞，但该分析仍存在一些局限性。首先，样本量较小，且数据来源于一项回顾性分析，这可能影响结果的统计学效力。其次，由于研究设计为Ib期试验，其主要目的是评估初步疗效和安全性，因此需要进一步的III期试验以验证这些结果在更大人群中的有效性。此外，虽然该疗法在一线治疗中表现出良好的疗效，但其静脉注射方式可能增加患者的治疗负担，特别是在长期治疗过程中。因此，未来的研究应关注其在不同给药途径中的可行性，以及与其他CDK4/6抑制剂（如ribociclib和abemaciclib）的联合使用效果。

此外，该研究还提到，目前尚缺乏关于gedatolisib与标准治疗方案联合使用的安全性数据，尽管正在进行的III期试验（如NCT06757634）有望填补这一空白。同时，该疗法在治疗耐药性乳腺癌中的作用也值得进一步探索。考虑到HR+/HER2?乳腺癌在治疗过程中可能发展出对内分泌治疗的耐药性，gedatolisib的多通路抑制特性可能成为克服这种耐药性的关键。

综上所述，gedatolisib联合palbociclib和letrozole的三联疗法在HR+/HER2?晚期乳腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。其多节点抑制机制不仅有助于提高治疗效果，还可能为不同基因背景的患者提供更广泛的治疗选择。未来的研究将重点验证这些结果在更大样本中的稳定性，并进一步探索该疗法在不同治疗阶段的应用潜力。同时，随着更多临床试验的开展，该疗法在实际临床中的应用范围和效果将得到更全面的评估。