同源重组修复改变与转移性激素敏感性前列腺癌患者预后的关联 开放获取

《Clinical Cancer Research》：Association of Homologous Recombination Repair Alterations with Outcomes in Patients with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Open Access

　　本研究基于美国大型数据库，纳入637例转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者，分析同源重组修复（HRR）基因突变与去雄激素治疗（ADT）联合雄激素受体抑制剂（ARPI）或紫杉醇的疗效及预后的关联。结果显示，携带HRR突变的患者较无突变者，在去雄激素抵抗时间（HR=1.58）和总生存期（HR=1.12-1.23）方面均较差，提示HRR状态可能影响临床决策和预后。

　　这项研究探讨了同源重组/DNA损伤修复（HRR）基因改变（HRRalt）在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的预后意义。HRRalt在大约30%的晚期前列腺癌患者中被发现，并且在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的预后中已被证实具有不良影响。然而，关于这些基因改变与mHSPC患者治疗效果之间的关系，目前的研究数据相对有限。通过分析一项基于美国全国范围内的前列腺癌临床基因组数据库，研究人员评估了HRRalt对接受雄激素剥夺疗法（ADT）强化治疗的mHSPC患者的时间至去势抵抗（TTCR）和总生存期（OS）的影响。

研究纳入了接受ADT强化治疗的患者，这些患者在诊断后90天内接受了组织活检，并且在诊断后120天内开始接受ARPI（雄激素受体通路抑制剂）或紫杉烷类药物治疗。通过使用Cox比例风险模型，研究人员对HRRalt与非HRRalt患者的TTCR和OS进行了比较，同时考虑了基线预后因素。结果显示，在接受ARPI治疗的患者中，HRRalt与较短的TTCR相关，调整后的风险比（aHR）为1.58，而在接受紫杉烷治疗的患者中，aHR为1.77。此外，HRRalt患者的OS也呈现出更不利的趋势，尽管这种关联并未达到统计学显著性。

这些发现是目前最大的真实世界研究之一，用于评估HRRalt在mHSPC中的预后作用。研究结果可能对未来的临床试验设计和患者咨询产生重要影响。当前，多项临床试验正在评估在mHSPC患者中添加PARP抑制剂的效果，尤其是在那些携带HRRalt的患者中。研究强调了在治疗前进行基因组分析的重要性，以便更好地理解患者的生物学特征，并据此制定个体化的治疗方案。

HRR基因改变与多种基因组异常相关，例如PTEN和TP53的改变。HRRalt患者的PTEN和TP53改变率显著低于非HRRalt患者。这些发现进一步表明，HRR基因改变可能与更差的预后相关，特别是在接受ADT强化治疗的患者中。此外，CDK12基因改变在HRRalt患者中与较短的TTCR和OS相关，尽管这种影响在某些治疗组中未达到统计学显著性。

研究还发现，HRRalt在不同治疗组中的影响有所不同。例如，在接受ADT联合紫杉烷治疗的患者中，CDK12改变与更差的TTCR相关，而在接受ADT联合ARPI治疗的患者中，这种影响并不显著。然而，在两个治疗组中，CDK12改变均与OS的不利趋势相关。此外，BRCA1/2改变在两个治疗组中均显示出更差的预后，这与之前的研究结果一致。

研究的局限性包括其回顾性设计和有限的随访时间。尽管如此，这些结果为HRRalt在mHSPC患者中的预后作用提供了有力的证据，并强调了基因组分析在前列腺癌管理中的重要性。随着PARP抑制剂在mCRPC中的应用，未来的研究将更加关注这些基因改变在早期疾病阶段的潜在治疗价值。此外，CDK12改变可能与免疫治疗的反应性相关，但目前的数据尚不一致，需要进一步的研究来明确其机制。

综上所述，这项研究为HRRalt在mHSPC患者中的预后作用提供了重要的证据，并强调了基因组分析在临床决策中的价值。随着对这些基因改变的进一步研究，未来可能会有更多针对HRRalt患者的个性化治疗方案出现，从而提高治疗效果和患者生存率。