差异性改变的植物化学成分加剧了夹竹桃的药理毒理学难题

《Toxicon》：Differentially Altered Phytochemical Composition Contributes to the Pharmaco-Toxicological Conundrum of Oleander

　　oleander药毒特性研究揭示品种与溶剂提取对化学成分的影响，红oleander甲醇提取物oleandrin含量显著高于白oleander，且呈现更高细胞毒性，而白oleander非极性提取物富含安全成分tocopherol和phytol，为传统医学安全应用提供依据。

　　Nisha Tewari 和 Priyankar Dey 的研究聚焦于一种名为 *Nerium oleander*（oleander）的植物，该植物在印度传统医学和中国草药体系中被广泛用于治疗糖尿病及代谢性肝病。然而，这一植物在基于证据的医学体系中却显得矛盾，因为尽管已有大量动物实验和临床毒理学研究显示其潜在的毒性，但在传统医学中仍被广泛使用。研究人员提出了一种假设：oleander 的药理与毒理双重特性可能源于其植物化学成分的差异，而这种差异可能由植物品种（白色或红色）或溶剂提取方法所导致。

为了验证这一假设，研究团队从多个地理区域收集了两种 oleander 品种的叶片样本，以尽量减少环境和非生物因素对植物化学成分的影响。随后，他们对极性与非极性提取物进行了植物化学成分分析，使用气相色谱-质谱（GCMS）和液相色谱-质谱（LCMS）技术进行检测。同时，通过高效液相色谱（HPLC）测量了 oleandrin 的含量。此外，他们还对未靶向代谢组学数据进行了代谢物类别和代谢通路的富集分析。为了评估不同提取物的细胞毒性，研究人员使用了 Caco-2 和 PBMC 细胞进行比较研究。

研究结果显示，植物化学成分的组成明显受到植物品种和溶剂提取技术的影响。红色 oleander 及其甲醇提取物表现出较高的有毒成分 oleandrin 和 cerebrin 含量，而白色 oleander 则含有较低的 oleandrin 但较高的 tocopherol 和 phytol。甲醇提取物在 Caco-2 细胞和 PBMC 细胞中表现出更强的细胞毒性，这种毒性与 oleandrin 的浓度密切相关。不同提取物之间还存在多种代谢通路的差异，例如苯丙烷类化合物的合成等。

这些发现表明，红色 oleander 的极性提取物由于 oleandrin 含量较高，可能带来显著的毒性风险，而白色 oleander 的非极性提取物则可能更安全。因此，为了实现 oleander 的安全使用，研究团队建议采用特定的提取方法和剂量控制，以确保其药理效果的同时减少毒性影响。

oleander 的药理特性在传统医学中被高度重视，尤其是在糖尿病相关的代谢性并发症治疗方面。该植物含有多种生物活性成分，这些成分不仅具有治疗作用，同时也可能带来毒性。例如，oleander 的提取物能够增强葡萄糖吸收并提高胰岛素敏感性，从而为代谢性疾病的管理提供可能的解决方案。这些效果与传统医学中提到的 anti-diabetic 使用相一致。此外，oleander 还表现出抗炎和抗氧化的特性，这些特性在缓解肥胖和代谢性肝病等代谢性疾病方面具有重要意义。

然而，oleander 的毒性也是不容忽视的问题。其主要毒性成分是心脏苷类化合物，尤其是 oleandrin。这种化合物能够阻断 Na?/K?-ATPase 泵，从而引发心脏和神经系统的严重不适。事实上，由于其毒性，oleandrin 被认为是一种可能的抗癌药物，动物实验显示其能够诱导多种癌细胞系（包括胰腺、乳腺和前列腺癌细胞）发生细胞凋亡。这些细胞毒性作用与调控细胞生长和存活的关键信号通路密切相关。

尽管 oleander 具有多种药理特性，但其毒性也一直是关注的重点。许多动物和人类案例报告了因误食或不当使用 oleander 而导致的中毒事件。例如，印度的医学文献中早在 150 多年前就记录了 oleander 中毒的案例。近年来，也有案例显示，一名 80 岁男性因注射煮沸的 oleander 提取物而导致心脏相关的死亡。这些中毒症状通常包括胃肠道不适、心律不齐、神经系统问题，严重时甚至可能导致死亡。

oleandrin 的浓度在植物的不同部位和季节中存在显著变化。例如，在雨季，oleandrin 在叶片中的浓度达到峰值，而其他心脏苷类化合物则在茎中表现出季节性变化。这些变化可能影响 oleander 的药理与毒理特性，从而导致其药效的不确定性。此外，提取方法也可能对植物化学成分的提取产生影响。例如，在一些传统草药实践中，使用极性溶剂如水或酒精，可能导致脂溶性心脏苷类化合物的提取量较少。相反，非极性溶剂提取物可能含有更多有毒的心脏苷类化合物，从而增加毒性风险。

进一步的研究表明，oleandrin 在非极性溶剂中的溶解度更高，其药代动力学特征与 digitoxin 类似，而与 digoxin 相比，其生物利用度更高，吸收效率更强，并且在胃肠道系统中表现出较少的肠肝循环代谢。因此，虽然 oleander 具有潜在的治疗作用，但其毒性成分的存在仍需引起重视。然而，一些动物实验显示，极性提取物在糖尿病小鼠模型中表现出较强的治疗效果，且在较高剂量下也未表现出显著毒性。这表明，尽管脂溶性心脏苷类化合物可能带来毒性，但极性提取物中富含的生物活性成分可能使其具有更安全的治疗特性。

此外，一些研究表明，白色 oleander 的毒性可能低于红色或粉色品种。这可能与白色 oleander 中心脏苷类化合物的含量较低有关。虽然这一结论尚未得到充分证实，但一些早期的细胞毒性实验（如对卤虫的实验）显示，红色 oleander 的毒性明显高于白色 oleander。事实上，在印度的阿育吠陀传统医学中，白色 oleander 被推荐用于治疗目的，而红色 oleander 则较少被使用。这可能反映了不同品种之间在药理和毒理特性上的差异。

综上所述，oleander 的药理与毒理双重特性可能与其植物化学成分的差异密切相关。研究团队希望通过详细分析不同品种和提取方法对植物化学成分的影响，为实现 oleander 的安全使用提供科学依据。通过优化提取方法和剂量控制，可以最大程度地发挥其药理效果，同时减少毒性风险。这不仅有助于提高 oleander 在传统医学中的应用安全性，也为其在现代医学中的进一步研究和开发提供了方向。