盐酸巴马汀通过GABAA受体调控发挥镇静作用：体内外协同增效机制研究

《Scientific Reports》：Sedative potential of palmatine chloride in thiopental sodium-induced chicks: evidence from in vivo and in Silico studies

　　为解决现有镇静催眠药物（如苯二氮?类）存在耐受性、依赖性和严重不良反应等临床局限，研究人员开展了关于天然产物盐酸巴马汀（PME）镇静潜力的研究。该研究通过体内（硫喷妥钠诱导雏鸡睡眠模型）和计算机模拟（分子对接）方法，证实PME能剂量依赖性地缩短入睡潜伏期并延长睡眠时间，且与地西泮（DZP）联用具有协同增效作用。分子对接结果显示PME与GABAA受体α1和β2亚基结合，提示其可能通过GABA能通路发挥作用。该研究为开发更安全的镇静药物或辅助疗法提供了新思路。

　　

在快节奏的现代生活中，失眠已成为困扰全球数亿人的常见神经系统疾病，它不仅影响认知功能和情绪稳定，更严重降低了人们的生活质量。目前，临床上用于治疗失眠的药物，如苯二氮?类（Benzodiazepines）和巴比妥类（Barbiturates），虽然有效，但长期使用往往伴随着快速耐受、药物依赖以及认知障碍、心血管并发症等严重不良反应。因此，寻找一种更安全、有效且副作用小的新型镇静催眠药物，成为当前神经药理学研究的重要方向。

天然产物一直是新药研发的宝库，其中，一种名为盐酸巴马汀（Palmatine Chloride, PME）的异喹啉生物碱引起了研究人员的注意。PME不仅具有神经保护、抗炎和抗抑郁等多种药理活性，其作为季铵盐形式，还表现出优异的溶解性和稳定性，更利于药理学研究。此前已有研究提示PME可能通过增强5-羟色胺能（Serotonergic）和γ-氨基丁酸能（GABAergic）通路来调节神经传递，这为其潜在的镇静作用提供了理论基础。

基于此，来自Gopalganj科学技术大学等机构的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究，旨在系统评估PME的镇静潜力，并深入探索其作用机制。研究人员假设，PME可能通过调节GABA_A受体，单独或与地西泮（Diazepam, DZP）联合，增强GABA能信号传导，从而发挥镇静作用。

为了验证这一假说，研究团队采用了多学科交叉的研究策略，将经典的体内药理学实验与前沿的计算机模拟技术相结合。在体内研究中，他们选用4日龄的肉鸡雏鸡作为实验模型，通过口服给予不同剂量的PME（1.25、2.5、5 mg/kg）或阳性对照药地西泮（2 mg/kg），30分钟后腹腔注射硫喷妥钠（40 mg/kg）诱导睡眠，并精确记录雏鸡的入睡潜伏期（Latency Period, LP）和睡眠持续时间。此外，还设置了PME与DZP的联合用药组，以评估其协同或拮抗效应。在计算机模拟研究中，研究人员利用分子对接技术，模拟了PME和DZP与GABA_A受体α1和β2亚基（PDB ID: 6X3X）的结合模式，并预测了PME的药代动力学（ADME）和毒性（Toxicity）特性，以评估其成药潜力。

研究结果

PME在体内实验中表现出显著的镇静作用

在硫喷妥钠诱导的雏鸡睡眠模型中，PME表现出剂量依赖性的镇静效果。与阴性对照组（NC）相比，PME显著缩短了雏鸡的入睡潜伏期，并延长了睡眠时间。具体而言，PME-5组（5 mg/kg）的入睡潜伏期从NC组的3.49分钟缩短至2.01分钟，睡眠时间从143.93分钟延长至183.02分钟，效果接近阳性对照药地西泮（DZP-2组）。更令人惊喜的是，当PME-5与DZP-2联合使用时，产生了显著的协同增效作用，其入睡潜伏期进一步缩短至1.02分钟，睡眠时间延长至194.50分钟，均优于单独用药组。这些数据表明，PME不仅自身具有镇静活性，还能增强地西泮的疗效。

PME与GABA_A受体结合，提示其作用机制

为了阐明PME发挥镇静作用的分子机制，研究人员进行了分子对接分析。结果显示，PME能够与GABA_A受体的α1和β2亚基稳定结合，其结合能为-7.2 kcal/mol。虽然PME未形成氢键，但它通过疏水相互作用与多个关键氨基酸残基结合，包括PHE A: 289、MET A: 286、LEU A: 285、PRO B: 233、MET B: 236和LEU B: 232。值得注意的是，这些残基与地西泮（DZP）的结合位点存在重叠，提示PME可能作用于经典的苯二氮?结合位点，通过变构调节增强GABA_A受体的功能，从而促进氯离子内流，导致神经元超极化和抑制，最终产生镇静催眠效应。

PME表现出良好的成药潜力

药代动力学和毒性预测分析显示，PME具有良好的药物相似性。它完全符合Lipinski五规则（Lipinski's rule of five），具有较高的胃肠道吸收率（97.084%）和良好的水溶性。与地西泮相比，PME的预测半数致死量（LD₅₀）更高（200 mg/kg vs 48 mg/kg），毒性等级更低（3级 vs 2级），且未显示出肝毒性、肾毒性、心脏毒性和临床毒性等不良反应。这些预测结果初步表明，PME具有比地西泮更优的安全窗口，为其进一步开发为镇静药物提供了理论支持。

研究结论与讨论

本研究通过体内外相结合的研究策略，首次系统揭示了盐酸巴马汀（PME）的镇静潜力及其作用机制。体内实验证实，PME能剂量依赖性地增强硫喷妥钠诱导的睡眠，且与地西泮（DZP）联用具有协同增效作用。计算机模拟研究进一步揭示了其分子机制，即PME可能通过结合GABA_A受体的α1和β2亚基，变构调节受体功能，从而增强GABA能神经传递。此外，药代动力学和毒性预测分析表明，PME具有良好的药物相似性和安全性。

这项研究的意义在于，它不仅为开发新型、安全的镇静催眠药物提供了候选分子，更重要的是，揭示了PME与DZP的协同作用。这种协同效应具有重要的临床转化价值，它提示PME可能作为一种辅助疗法，与现有苯二氮?类药物联合使用，从而在保证疗效的同时，降低DZP的用药剂量，进而减少其长期使用带来的耐受性、依赖性和不良反应风险。这为失眠的临床治疗提供了一种“减毒增效”的新策略。

当然，本研究也存在一定的局限性。例如，分子对接结果仅为理论预测，需要进一步的体外功能实验（如电生理记录）进行验证；体内实验仅使用了雏鸡模型，未来需要在哺乳动物模型中进行更全面的行为学评估；药代动力学和毒性数据均来自计算机预测，其准确性有待实验验证。尽管如此，本研究为PME的镇静作用提供了坚实的初步证据，并指明了其作为GABA_A受体调节剂的潜在应用前景，为后续的深入研究和临床开发奠定了重要基础。