scDb-hERG1-β1-TRAIL、scDb-hERG1-β1、s-trimer-TRAIL和E403的影响... 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Effects of the scDb-hERG1-β1-TRAIL, scDb-hERG1-β1, s-trimer-TRAIL, and E403... Open Access

　　靶向hERG1/β1整合素复合物并诱导TRAIL凋亡的抗体scDb-hERG1-β1-TRAIL在乳腺癌细胞中有效抑制增殖并诱导凋亡，且在动物模型中显著缩小肿瘤体积，同时显示良好药代动力学和低毒性。

　　在过去的二十年中，癌症治疗领域取得了显著进展，尤其是在靶向治疗和免疫治疗方面。其中，一种备受关注的治疗策略是通过TRAIL（凋亡诱导因子）的结合，诱导肿瘤细胞发生凋亡。TRAIL是一种由TRAIL-R1（DR4）和TRAIL-R2（DR5）等受体介导的细胞凋亡途径中的关键分子。然而，TRAIL在体内的半衰期较短，且在DR5受体上的活性有限，这限制了其作为单独可溶性蛋白的临床应用。因此，研究人员开始探索将TRAIL与其他靶向分子结合的方法，以提高其治疗效果和稳定性。在此背景下，一项研究开发了一种新型的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate），该偶联物通过将TRAIL与一种特异性结合hERG1和β1整合素复合物的单链二聚体抗体（scDb-hERG1-β1）融合，形成了一种“三特异性”抗体，即scDb-hERG1-β1-TRAIL。这种抗体不仅具备对肿瘤细胞的靶向性，还能通过TRAIL触发细胞凋亡，为治疗某些难治性癌症提供了新的可能。

研究发现，scDb-hERG1-β1-TRAIL在体外实验中表现出显著的抗肿瘤活性，特别是在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中。这种抗体通过靶向表达hERG1/β1整合素复合物的肿瘤细胞，激活凋亡信号通路，导致细胞死亡。此外，scDb-hERG1-β1本身也具有抗增殖和抗迁移的特性，这可能与它对PI3K/Akt信号通路的抑制有关。通过将这两种特性结合，scDb-hERG1-β1-TRAIL在细胞凋亡和肿瘤抑制方面表现出更强的潜力。在体内实验中，该抗体在小鼠模型中显示出良好的药代动力学特性，其半衰期长达25小时，远高于可溶性TRAIL的几分钟，这有助于其在体内维持足够的浓度以发挥治疗作用。此外，scDb-hERG1-β1-TRAIL在多个器官中表现出较低的毒性，尤其是在心脏、肝脏和肾脏中，没有引起明显的损伤。

为了进一步验证scDb-hERG1-β1-TRAIL的疗效，研究团队采用了一种微流控芯片技术，模拟了肿瘤组织的三维微环境。在该系统中，研究发现scDb-hERG1-β1-TRAIL能够有效减少肿瘤细胞的活力，并诱导凋亡。与传统的可溶性TRAIL相比，这种抗体在体外和体内的抗肿瘤活性更强，尤其是在TRAIL敏感的TNBC细胞中。此外，研究还发现，scDb-hERG1-β1-TRAIL在体内的穿透性较好，能够在肿瘤组织中有效分布，从而克服了传统TRAIL治疗中的一些障碍。同时，该抗体的使用并未对正常细胞造成明显伤害，显示出较高的选择性。

这些研究结果表明，scDb-hERG1-β1-TRAIL作为一种新型的抗体药物偶联物，具有广阔的临床应用前景。它不仅能够特异性地靶向表达hERG1/β1整合素复合物的肿瘤细胞，还能通过TRAIL激活凋亡信号通路，有效抑制肿瘤生长。此外，其较长的半衰期和较低的毒性，使其在体内具有良好的药代动力学特性。因此，scDb-hERG1-β1-TRAIL可能成为治疗难治性癌症（如TNBC）的一种新型药物，为患者提供更安全、有效的治疗选择。

在该研究中，研究人员还详细描述了scDb-hERG1-β1-TRAIL的制备过程，包括基因工程、表达、纯化和功能验证。通过将三个TRAIL序列与scDb-hERG1-β1连接，构建了这种新型抗体。在细胞实验中，该抗体表现出对hERG1/β1整合素复合物的高亲和力，同时对TRAIL-Rs（DR4和DR5）也具有一定的结合能力。这使得scDb-hERG1-β1-TRAIL能够同时作用于肿瘤细胞的多个靶点，增强其抗肿瘤活性。此外，该抗体在体外和体内的实验结果均显示，其对肿瘤细胞的杀伤作用显著优于传统的TRAIL蛋白和一些其他抗体药物偶联物。

研究还探讨了scDb-hERG1-β1-TRAIL在体内对肿瘤微环境的影响。通过高频率超声（US）和光声成像（PAI）技术，研究人员观察到该抗体能够有效减少肿瘤体积，并诱导细胞凋亡。此外，PAI还显示，该抗体能够显著增加肿瘤组织的缺氧区域，这可能与凋亡诱导的细胞死亡有关。这些发现进一步支持了scDb-hERG1-β1-TRAIL在肿瘤治疗中的潜在价值。

在讨论部分，研究人员指出，这种新型抗体的开发不仅为癌症治疗提供了新的思路，也为个性化医疗和精准治疗奠定了基础。通过将TRAIL的促凋亡活性与靶向治疗相结合，scDb-hERG1-β1-TRAIL能够在肿瘤细胞中实现更有效的治疗效果。此外，该抗体的稳定性、穿透性和药代动力学特性均优于传统TRAIL蛋白，使其成为一种具有广泛应用前景的新型治疗药物。

综上所述，scDb-hERG1-β1-TRAIL作为一种新型的抗体药物偶联物，具有显著的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特性。它能够特异性地靶向表达hERG1/β1整合素复合物的肿瘤细胞，并通过TRAIL触发凋亡信号通路，有效抑制肿瘤生长。该抗体在体外和体内的实验结果均显示其对肿瘤细胞的杀伤作用显著优于其他传统治疗方式，且对正常细胞无明显毒性。这些发现为治疗某些难治性癌症提供了新的可能性，并可能推动该抗体在临床中的应用。