椎间盘退变与中风：一项双向双样本孟德尔随机化研究

《World Neurosurgery: X》：Intervertebral disc degeneration and Stroke: A bidirectional two-sample Mendelian Randomisation Study

　　椎间盘退行化（IVDD）与脑卒中（尤其是缺血性脑卒中）存在正向因果关系，基于孟德尔随机化分析，OR=1.168（95%CI 1.033-1.320）；反向分析未发现因果关联。研究通过遗传工具变量验证，排除混杂因素后证实IVDD通过慢性炎症和血管功能障碍介导卒中风险。

　　这项研究通过使用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，探索了椎间盘退行性变（Intervertebral Disc Degeneration, IVDD）与脑卒中（Stroke）之间的潜在因果关系。研究团队来自陕西省人民医院神经内科，并依托于芬兰基因组关联研究（FinnGen）数据库和MEGASTROKE联盟的数据，利用遗传工具变量进行分析，以避免传统研究中可能存在的混杂因素影响。该研究不仅提供了关于IVDD对脑卒中风险影响的初步证据，还为未来在这一领域开展更深入的干预研究奠定了基础。

脑卒中是一种由脑血管阻塞或破裂引发的严重疾病，是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。据世界卫生组织统计，脑卒中在2019年已成为全球第二大死亡原因，占总死亡人数的11.6%。此外，脑卒中的发病机制复杂，涉及多种风险因素，如高血压、高脂血症、肥胖、吸烟和糖尿病等。近年来，越来越多的研究关注到IVDD可能与脑卒中之间存在某种联系，但这些研究多为观察性研究，难以明确两者之间的因果关系。因此，本研究采用MR方法，通过遗传数据的随机分配特性，进一步验证了IVDD与脑卒中之间的因果关联。

IVDD是一种与年龄增长或慢性劳损、创伤等因素相关的退行性疾病，其特征是椎间盘结构的逐渐退化。在临床表现上，IVDD可能导致椎间盘突出，进而压迫脊神经，引发背痛、放射性神经痛或功能受限等症状。IVDD不仅影响患者的生活质量，还对社会经济造成较大负担。因此，明确IVDD是否为脑卒中的潜在风险因素，具有重要的临床和公共卫生意义。

研究采用了双向MR分析方法，即同时评估IVDD对脑卒中的因果影响，以及脑卒中对IVDD的反向影响。在IVDD对脑卒中的分析中，研究团队从FinnGen数据库中筛选出与IVDD显著相关的遗传变异，作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）。通过逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）方法，研究发现IVDD与脑卒中之间存在显著的正向因果关系，即IVDD可能增加脑卒中的发生风险。具体而言，IVDD与脑卒中的比值比（OR）为1.168，95%置信区间为[1.033, 1.320]，p值为0.01，表明该关联具有统计学意义。同时，IVDD与缺血性脑卒中（Ischemic Stroke, IS）之间的因果关系也得到了支持，OR值为1.171，95%置信区间为[1.025, 1.337]，p值为0.02。然而，在IVDD与脑内出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH）之间，研究未发现显著的因果关系，OR值为1.196，95%置信区间为[0.816, 1.752]，p值为0.36。

为了确保分析的可靠性，研究团队采用了多种敏感性分析方法，包括MR-Egger回归、加权中位数法、简单模式法和加权模式法。这些方法在不同假设下对因果关系进行了验证，尽管某些方法未达到统计显著性，但它们的效应估计方向与IVW方法保持一致，表明研究结果具有一定的稳健性。此外，Cochran’s Q检验显示工具变量之间不存在显著的异质性，而MR-Egger截距检验也未发现水平多效性（horizontal pleiotropy）的证据，进一步支持了研究结论的可靠性。留一法（leave-one-out）分析也表明，即使去除个别遗传变异，研究结果仍保持稳定。

在反向分析中，研究团队评估了脑卒中是否对IVDD的发生具有因果影响。结果显示，脑卒中与IVDD之间并无显著的因果关系，p值均大于0.05。这表明IVDD可能是脑卒中的独立风险因素，而非由脑卒中引发的继发性结果。此外，研究还指出，IVDD与脑卒中的关系可能通过多种机制实现，包括慢性炎症、神经内分泌紊乱以及生活方式改变等。

慢性炎症被认为是IVDD与脑卒中之间可能存在的关键机制之一。IVDD引起的疼痛和炎症反应可能激活全身性的炎症通路，导致促炎性细胞因子如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的升高。这些炎症因子在血管疾病中也起着重要作用，它们可能促进内皮细胞的活化，进而导致血小板聚集和血栓形成，最终增加脑卒中的风险。例如，一项纵向研究发现，持续性背痛与CRP水平的持续升高有关，而CRP水平的升高已被证实是动脉粥样硬化和内皮功能障碍的重要驱动因素。

除了炎症机制外，IVDD还可能通过神经内分泌途径影响脑卒中的发生。慢性疼痛可能引发自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA axis）的紊乱，导致交感神经兴奋性增强和心率变异性下降。这些变化可能间接导致高血压的发生，而高血压是脑卒中的主要危险因素之一。此外，IVDD患者由于疼痛和功能受限，往往减少身体活动，这可能进一步增加患高血压、糖尿病和血脂异常的风险，从而增加脑卒中的可能性。

此外，IVDD可能通过影响血液循环间接增加脑卒中的风险。长期背痛的患者通常活动量较低，导致全身血液循环减慢，特别是脑部供血不足。这种供血不足可能诱发血管阻塞，增加缺血性脑卒中的风险。同时，IVDD可能通过改变患者的生活方式，如饮食结构、运动习惯等，间接影响脑卒中的发生。例如，缺乏运动可能促进肥胖和代谢综合征的发展，而这些因素已被广泛认为是脑卒中的重要诱因。

研究还指出，尽管本研究发现IVDD与脑卒中之间存在因果关系，但其具体机制仍需进一步探索。例如，IVDD是否通过某些特定的遗传通路影响脑卒中的发生，或者是否在不同人群中存在差异，都是未来研究需要关注的问题。此外，由于本研究的数据主要来源于欧洲人群，因此其结果在其他种族群体中的适用性仍需验证。研究团队也强调，未来的多中心、多民族研究将有助于更全面地理解IVDD与脑卒中的关系，并为制定更具针对性的预防和治疗策略提供依据。

本研究的另一个重要贡献在于，它首次利用MR方法系统性地评估了IVDD与脑卒中的因果关系。这种方法能够利用遗传变异作为工具变量，模拟暴露因素，从而减少传统观察性研究中可能存在的混杂偏倚。由于遗传变异不受环境或行为因素的影响，因此能够更准确地推断出IVDD对脑卒中的潜在影响。此外，本研究使用的GWAS数据量较大，有助于提高统计分析的效力，增强结果的可信度。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，所使用的遗传数据主要来自欧洲人群，这可能限制研究结果在其他种族中的适用性。其次，研究未对年龄或性别进行分层分析，因此无法确定IVDD对不同年龄或性别的脑卒中风险是否具有差异性。此外，研究未考虑背痛持续时间的长短，而背痛的持续时间可能与脑卒中的风险相关。因此，未来的研究需要纳入更多样化的数据，以更全面地评估IVDD与脑卒中的关系。

总体而言，这项研究通过MR方法为IVDD与脑卒中的因果关系提供了新的证据。研究发现，IVDD可能增加脑卒中的风险，尤其是缺血性脑卒中。这些结果不仅有助于加深对脑卒中发病机制的理解，也为临床干预提供了新的思路。例如，针对IVDD的治疗和预防措施可能有助于降低脑卒中的发生率和死亡率。此外，研究还强调了MR方法在探索复杂疾病因果关系中的价值，为未来研究其他潜在风险因素与疾病之间的关系提供了参考。

尽管本研究的结果具有一定的科学意义，但其实际应用仍需谨慎对待。首先，IVDD与脑卒中之间的因果关系仍需更多独立研究加以验证。其次，研究结果可能受到遗传背景、环境因素和生活方式等多重变量的影响，因此在实际临床中，IVDD的干预措施可能需要结合个体的具体情况来制定。此外，由于IVDD和脑卒中都是老年群体中较为常见的疾病，因此在老年健康管理中，有必要加强对这两者之间关系的关注，以期实现更有效的疾病预防和控制。

未来的研究可以进一步探索IVDD与脑卒中的具体机制，以及在不同人群中的普遍性。例如，可以研究IVDD相关的遗传变异是否在不同种族中具有相似的作用，或者是否在特定的生理或病理条件下表现出不同的影响。此外，研究还可以结合更多的临床和影像学数据，以更全面地评估IVDD对脑卒中的潜在影响。通过这些研究，我们有望更深入地理解IVDD与脑卒中的复杂关系，并为相关疾病的预防和治疗提供更有力的科学依据。