真菌脂肪酸合成的别构调控

　　脂肪酸合成酶（FAS）的还原酶活性受棕榈酰-CoA调控，其结合远端位点不引起构象变化但通过熵效应抑制活性，为抗真菌药物设计提供新靶点。

　　

亮点

• 中长链酰基辅酶A（acyl-CoA）分子与FAS骨架的外侧结合

• 结合位点位于任何催化位点的远端

• 结合模式遵循诱导契合/构象选择模型

• 辛酰基辅酶A（palmitoyl-CoA）与远端位点的结合会改变FAS的功能和动态

总结

真菌脂肪酸合成酶（FASs）通过缩合、脱水和还原反应循环来生成饱和脂肪酸。尽管这些多酶是很有潜力的抗真菌药物靶点，但目前尚无临床批准的小分子抑制剂，且对“从头”脂肪酸合成的调控机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现了辛酰基辅酶A对FAS酮酰基还原反应的别构调控作用。辛酰基辅酶A与来自酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）和白色念珠菌（Candida albicans）的FAS中心轮状结构中的远端位点结合。该位点也能结合较短的酰基链，但只有辛酰基辅酶A能够抑制酮酰基还原酶（ketoacyl reductase, KR）的活性。虽然还原酶结构本身没有发生显著变化，但辛酰基辅酶A的结合会抑制中心区域的动态变化，从而提高局部分辨率并稳定水分子的结构。这种熵效应是实现与还原酶位点之间别构通讯的基础。我们的发现为抗真菌药物设计提供了一种新的调控机制。

图形摘要