胆固醇通过减弱孕激素信号传导，使子宫内膜癌对孕激素的反应变得不敏感

《Science Translational Medicine》：Cholesterol desensitizes the response of endometrial cancer to progestin by attenuating progestin signaling

　　progestin耐药性与子宫内膜胆固醇积累相关，他汀类药物通过抑制胆固醇合成逆转耐药。摘要：子宫内膜癌（EC）/异型增生患者中progestin耐药亚群存在血清ApoA-I降低和子宫内膜胆固醇积累，分子模拟及细胞模型显示胆固醇竞争性抑制孕激素受体B（PRB）结合progestin，导致信号传导受阻。Leu887Ala突变阻断胆固醇结合但保留progestin反应。罗苏伐他汀钙在动物模型及II期临床试验中恢复progestin敏感性。

　　

编辑总结

孕激素是一种合成激素，能够模拟孕酮的作用，用于维持子宫内膜癌患者的生育能力。Hu等人发现，对孕激素治疗产生耐药性的患者群体中，子宫内膜组织中的胆固醇含量较高。胆固醇会与孕激素竞争结合孕酮受体B，从而抑制下游信号传导。通过他汀类药物抑制胆固醇的生物合成，可以增强小鼠及临床试验中对孕激素的反应性。这项研究揭示了胆固醇升高在孕激素耐药性中的作用，并提出了一种改善耐药患者对孕激素反应性的治疗策略。——Amy E. Baek

摘要

孕激素是子宫内膜癌（EC）及其前驱病变（子宫内膜非典型增生EAH）患者的主要生育保护治疗方法；然而，部分患者对此治疗反应不佳。通过分析血清脂质差异，我们发现对孕激素耐药的EC/EAH患者血清中的载脂蛋白A-I浓度降低，而子宫内膜组织中的胆固醇积累增加。机制研究表明，细胞内的胆固醇通过与孕激素竞争结合孕酮受体B（PRB），干扰孕激素驱动的信号传导过程，进而影响其磷酸化、核转运及下游基因激活。将PRB中的亮氨酸887替换为丙氨酸887后，虽然破坏了胆固醇的结合能力，但保持了孕激素的反应性。此外，使用罗苏伐他汀钙进行降胆固醇治疗，在动物模型和一项单臂、开放标签的二期临床试验中均恢复了患者对孕激素的反应性。我们的研究表明，胆固醇积累是导致孕激素耐药性的原因之一，将孕激素与他汀类药物联合使用可能提高EC的治疗效果。

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