儿童癌症幸存者后续发生结直肠恶性肿瘤的结直肠特异性放射剂量与化疗风险：一项儿童癌症幸存者研究（CCSS）报告

《Journal of Clinical Oncology》：Colorectal-Specific Radiation Dose and Chemotherapy Risk for Subsequent Colorectal Malignancies in Childhood Cancer Survivors: A Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) Report

　　结肠直肠后续恶性肿瘤（SMN）风险与儿童癌症幸存者的放疗剂量体积指标及化疗累积剂量相关，高剂量放疗（如MCD≥20 Gy）和体积（V20 Gy≥20%）显著增加SMN风险，化疗（如顺铂、烷化剂）也呈剂量依赖性风险。

　　本研究聚焦于儿童癌症幸存者群体中，结直肠后续恶性肿瘤（SMN）的发病率与结直肠特异性放射治疗剂量指标以及化疗药物累积剂量之间的关系。研究数据来自“儿童癌症幸存者研究”（CCSS），该研究涵盖了1970年至1999年间诊断为儿童癌症的5年幸存者，共计25,723名参与者。通过分析这些幸存者中104例结直肠SMN病例，研究探讨了放射治疗和化疗对结直肠癌风险的影响，并进一步评估了这些风险因素在当代放射治疗计划和幸存者筛查指南中的应用潜力。

儿童癌症幸存者在结直肠SMN方面的风险显著高于一般人群。研究指出，这一风险与放射治疗（RT）和化疗的剂量分布密切相关。研究团队采用了一种更细致的剂量评估方法，通过分析结直肠部位的平均剂量（MCD）和不同剂量阈值下的体积百分比（如V5 Gy、V10 Gy、V20 Gy、V30 Gy、V40 Gy）来更准确地描述RT对结直肠的影响。此外，还评估了不同化疗药物的累积剂量，包括依托泊苷等烷化剂、铂类药物和环磷酰胺等烷化剂的等效剂量。通过这些指标，研究团队试图建立更精确的剂量-反应模型，从而更好地评估不同治疗方式对结直肠SMN风险的影响。

研究结果表明，随着结直肠平均剂量的增加，结直肠SMN的发病率也显著上升。具体而言，当结直肠平均剂量在10至20 Gy之间时，发病率比对照组高出3.6倍；当平均剂量≥20 Gy时，发病率比对照组高出8.3倍。此外，当结直肠中有≥20%的体积接受≥20 Gy的剂量时，发病率进一步增加。例如，当结直肠体积接受20%至<40%的剂量≥20 Gy时，发病率比对照组高出4.9倍；当接受40%至<80%的剂量≥20 Gy时，发病率比对照组高出8.7倍；而当接受≥80%的剂量≥20 Gy时，发病率比对照组高出更高的水平。这些发现表明，结直肠特定的剂量体积指标对评估SMN风险具有重要意义，特别是当较大体积接受较高剂量时，风险显著上升。

研究还评估了不同化疗药物对结直肠SMN的影响。结果显示，当使用等效剂量≥250 mg/m2的多柔比星时，发病率比对照组高出1.8倍；当使用等效剂量≥6,000 mg/m2的环磷酰胺时，发病率比对照组高出3.7倍；当使用等效剂量≥450 mg/m2的铂类药物时，发病率比对照组高出4.5倍。对于丙卡巴肼，当剂量在4,200至<7,036 mg/m2时，发病率比对照组高出6.3倍；当剂量≥7,036 mg/m2时，发病率比对照组高出9.0倍。这些数据表明，丙卡巴肼对结直肠SMN的风险尤为显著，可能需要特别关注。

值得注意的是，研究还发现，在没有接受放射治疗的情况下，接受任何铂类药物、烷化剂或丙卡巴肼的幸存者中，结直肠SMN的发病率也显著增加。例如，接受铂类药物的幸存者发病率比对照组高出3.8倍，接受烷化剂的幸存者发病率比对照组高出4.8倍，而接受丙卡巴肼的幸存者发病率比对照组高出16.9倍。这些结果表明，化疗药物的累积剂量对结直肠SMN风险具有显著影响，且丙卡巴肼的风险尤为突出。

在剂量-反应模型中，研究发现，随着丙卡巴肼剂量的增加，结直肠SMN的发病率线性上升，每增加1,000 mg/m2，发病率上升73.0%。对于结直肠平均剂量（MCD），每增加1 Gy，发病率上升20.8%。然而，二次剂量-反应模型并未改善数据拟合效果，表明线性模型更适合描述这些风险因素与发病率之间的关系。此外，研究未发现放射治疗和化疗之间存在显著的乘法交互作用，这可能意味着这两种治疗方式对结直肠SMN的影响是独立的。

研究还发现，结直肠平均剂量（MCD）和丙卡巴肼剂量之间的线性关系显著。对于接受结直肠平均剂量≥20 Gy的幸存者，其发病率比一般人群高出12.6倍，且绝对超额风险（AER）约为每1,000名幸存者每年增加1例。这表明，结直肠平均剂量≥20 Gy的幸存者可能面临与60岁人群相当的结直肠癌风险，因此需要更早的筛查。此外，研究指出，当结直肠中有≥20%的体积接受≥5 Gy的剂量时，发病率开始显著上升。当接受更高剂量时，例如V40 Gy≥40%或V30 Gy≥80%，发病率显著增加，分别为5.3倍和21.3倍。这些结果强调了在放射治疗计划中，应尽可能减少结直肠的平均剂量和剂量体积，以降低SMN的风险。

研究还发现，结直肠SMN的发病率在不同治疗组中有所不同。例如，接受腹部和/或骨盆放射治疗的幸存者中，发病率比未接受该治疗的幸存者高出5.1倍；接受烷化剂的幸存者中，发病率比未接受该治疗的幸存者高出2.7倍；接受铂类药物的幸存者中，发病率比未接受该治疗的幸存者高出3.2倍；而接受丙卡巴肼的幸存者中，发病率比未接受该治疗的幸存者高出5.5倍。这些数据表明，不同的治疗方式对结直肠SMN风险的影响各不相同，且丙卡巴肼的影响尤为显著。

此外，研究还探讨了结直肠SMN的筛查时机。一般人群推荐在45岁开始结直肠癌筛查，而儿童癌症幸存者中，结直肠SMN的发病率在37.9岁时就已经达到45岁人群的水平。这意味着，对于接受过任何化疗、烷化剂、腹部和/或骨盆放射治疗或丙卡巴肼的幸存者，可能需要更早的筛查。例如，接受丙卡巴肼的幸存者在25.6岁时就可能面临与一般人群相当的发病率。因此，研究建议将筛查年龄提前至25.6岁，特别是对于接受丙卡巴肼的幸存者。

在放射治疗计划中，研究建议采用更精确的剂量体积指标，以减少结直肠的平均剂量和剂量体积。例如，可以设定结直肠的平均剂量<10 Gy，V20 Gy<20%，以及最大剂量<40 Gy。这些指标的设定有助于在保证肿瘤治疗效果的同时，降低对结直肠的辐射暴露，从而减少SMN的风险。此外，研究指出，随着放射治疗技术的发展，如调强放射治疗（IMRT）等，可能需要更加关注结直肠低剂量区域的风险，因为这些技术可能会增加周围正常组织的低剂量暴露。

综上所述，本研究提供了儿童癌症幸存者中结直肠SMN风险与放射治疗和化疗剂量之间的详细数据。这些发现不仅有助于优化当代放射治疗计划，还可能为高风险幸存者的筛查指南提供新的依据。研究强调了使用更精确的剂量体积指标的重要性，并指出在未来的幸存者管理中，应考虑这些指标以更好地评估和管理结直肠SMN风险。此外，研究还建议，随着放射治疗技术的进步，结直肠特定的剂量体积评估将成为未来幸存者护理的重要组成部分。