用于转移性乳腺癌的PROTAC雌激素受体降解剂：探索当前与未来的机遇

《ASCO Daily News》：PROTAC Estrogen Receptor Degraders for Metastatic Breast Cancer: Exploring Present and Future Opportunities

　　ER阳性乳腺癌患者中，SERDs和PROTAC ER去分子酶在ESR1突变组显示优于fulvestrant的PFS（HR 0.58，P<0.001），但整体人群疗效无显著差异（HR 0.83，P=0.07）。约35%突变患者出现早期耐药，提示需新型生物标志物。联合靶向治疗潜力待验证，需更多临床数据支持。

　　

关键点：

• 口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和蛋白酶体靶向嵌合体（PROTAC）雌激素受体（ER）降解剂在ESR1突变、ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者中，与氟维司汀相比显示出更好的临床疗效。
• ESR1仍是一个不完美的生物标志物，因为大约三分之一的ESR1突变患者对这些药物具有初始耐药性，而近四分之一的无ESR1突变患者仍可从二线内分泌单药治疗中获益。
• 关于PROTAC ER降解剂与靶向疗法联合使用或在使用口服SERDs后的疗效数据目前尚缺乏或不足，这些证据对于阐明其在临床实践中的作用至关重要。

已经探索了多种策略，以建立针对一线芳香化酶抑制剂（AIs）治疗失败（无论是否使用CDK4/6抑制剂[CDK4/6i]）的ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的有效二线内分泌系统疗法（ET）。目标是延缓化疗的需求、减少住院次数、避免静脉给药，并最终提高生活质量。

在使用CDK4/6i加AIs治疗后，约40%的患者因ESR1基因突变而产生耐药性，这会导致雌激素受体独立激活。这种形式的ER介导的耐药性可以通过ER靶向药物（包括SERDs和PROTAC ER降解剂）来克服。

氟维司汀作为首个获批的SERD，二十多年来一直是内分泌耐药性疾病的二线治疗基石，无论ESR1突变状态如何。它可以单独使用（特别是在老年患者、一线治疗无进展生存期[PFS]较长的患者或仅限于骨转移的患者中），或者与靶向药物联合使用，尽管这些联合疗法均未显示出总体生存优势。然而，其使用受到生物利用度低和需要肌肉注射的限制。

为了提高生物利用度，CONFIRM试验表明将氟维司汀剂量加倍可以改善临床疗效。随后，开发出了口服SERDs和PROTAC ER降解剂来克服氟维司汀的药代动力学限制。具体来说，SERDs（如氟维司汀、elacestrant、imlunestrant、camizestrant、giredestrant和amcenestrant）通过间接激活泛素-蛋白酶体系统来促进受体降解。相比之下，PROTAC ER降解剂（以口服药物vepdegestrant为代表）同时结合雌激素受体和E3连接酶，形成三元复合物，直接导致雌激素受体的蛋白酶体降解。

口服SERDs和PROTAC ER降解剂与标准二线内分泌单药治疗（最常用的是氟维司汀）的疗效已在6项二期或三期试验中进行了评估。尽管跨试验比较存在局限性（如内脏疾病患者的比例不同、之前的内分泌治疗方案不同、对氟维司汀和/或CDK4/6i的暴露情况不同以及对照内分泌疗法的选择不同），但这些药物在ESR1突变患者中始终显示出更大的益处。

VERITAC-2试验

在三期、开放标签、随机化的VERITAC-2试验中，624名在CDK4/6i治疗后病情进展的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者被随机分配接受vepdegestrant或氟维司汀治疗。主要排除标准包括在最近一次内分泌治疗后6个月内疾病进展以及之前使用过SERDs或其他靶向药物。参与者的中位年龄为60岁；78%的患者绝经后，43%有ESR1突变，63%有内脏转移，20%之前接受过两线以上的治疗。

中位随访时间为约7个月时，接受vepdegestrant的ESR1突变患者的PFS显著延长（中位5.0个月对比2.1个月；PFS风险比[HR]为0.58，95%置信区间[0.43, 0.78]；P<0.001），但在总体患者群体中这一差异不明显（中位3.8个月对比3.6个月；PFS风险比0.83，95%置信区间[0.69, 1.01]；P=0.07）。在没有ESR1突变的患者中，PFS风险比为1.10（95%置信区间[0.84, 1.44]），表明益处主要由ESR1突变驱动。

治疗耐受性总体良好。在vepdegestrant组中，27%的患者出现疲劳，而在氟维司汀组中这一比例为16%；转氨酶水平升高的比例分别为14%和10%。vepdegestrant组中有9.9%的患者出现任何级别的QT间期延长（3级，1.6%），氟维司汀组中这一比例为1.3%（3级，0.3%）；但未观察到心律失常。因不良事件永久停药的比例分别为vepdegestrant组的3%和氟维司汀组的1%。

PROTAC ER降解剂的未来

VERITAC-2试验对口服SERDs和PROTAC ER降解剂的未来发展提出了重要问题，甚至超出了ESR1突变疾病的范畴。

即使在ESR1突变亚组中，vepdegestrant组的PFS曲线也较早出现下降，表明35%的患者存在初始耐药性，而氟维司汀组这一比例为50%。因此，需要新的生物标志物来更好地评估除ESR1突变之外的内分泌耐药性，并优化内分泌单药治疗的患者选择。在这方面，ESTROTIMP研究使用18F-氟雌二醇PET评估了一线AI加CDK4/6i治疗后疾病进展患者的ER表达情况，结果显示只有三分之二的患者仅有ER阳性病变，这表明ER丢失和空间异质性是治疗序贯中需要考虑的额外耐药机制。

与其他口服SERDs的结果一致，vepdegestrant在无ESR1突变的患者中并未显示出优于氟维司汀的效果，尽管临床前数据表明其在ESR1野生型模型中具有更强的降解能力和更好的抗肿瘤活性。在这个亚组中，临床挑战在于识别能够从二线内分泌单药治疗中持续获益（即PFS超过6-9个月）的患者；这些患者约占表中选定试验患者的四分之一。

当口服SERDs和PROTAC ER降解剂与靶向药物联合使用时，ESR1突变的预测价值仍不确定。增强雌激素通路抑制可能与其他信号通路的阻断产生协同作用，即使在无ESR1突变的情况下也能带来临床益处。在这方面，三期evERA乳腺癌试验（NCT05306340）正在评估口服SERD giredestrant加依维莫司与医生选择的内分泌疗法加依维莫司在CDK4/6i治疗后的疗效，且不将ESR1突变状态作为纳入标准。许多早期临床试验正在研究vepdegestrant与靶向药物的联合使用。

最后，由于它们的作用机制有所不同，目前尚不清楚PROTAC ER降解剂在患者在使用口服SERDs后病情进展时是否仍能保持疗效。在EMERALD试验中，elacestrant无论患者之前是否使用过氟维司汀（约30%的患者使用过）都显示出临床益处；然而，PROTAC类药物的类似数据尚缺乏。随着CDK4/6i治疗后治疗领域的扩展，针对PIK3CA、AKT、CDK4、CDK2和KAT6的疗法不断涌现，继续开发多种非交叉耐药的ER靶向疗法对于提供有效的内分泌治疗至关重要。