靶向IL-6/STAT3信号通路以缓解肌肉减少症：来自非小细胞肺癌（NSCLC）中免疫代谢相互作用的研究见解

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Targeting IL-6/STAT3 signaling to mitigate sarcopenia: Insights from immuno-metabolic crosstalk in NSCLC

　　非小细胞肺癌（NSCLC）诱导肌少症与IL-6信号通路调控的代谢重编程及氧化应激失衡密切相关，数学模型揭示了IL-6通过激活JAK/STAT3通路影响分支链氨基酸代谢、线粒体电子传递链及核基因表达（HIF-1α/c-Myc）的机制，阐明其促进肌肉蛋白分解、抑制合成及加剧炎症代谢的协同作用。

　　肺癌是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要亚型，占据了所有肺癌病例的约85%。NSCLC与全身性炎症之间的关系已经被大量文献所证实，特别是由细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）驱动的炎症反应与NSCLC相关的肌肉减少症（sarcopenia）密切相关。然而，尽管IL-6在肿瘤发展和肌肉退化中的作用已被广泛研究，但其在肿瘤代谢和骨骼肌降解之间的免疫代谢机制仍不完全清楚。为了深入理解这一过程，我们构建了一个全面的免疫代谢数学模型，用于研究IL-6信号如何影响支链氨基酸（BCAA）代谢和氧化还原平衡，特别是在NSCLC诱导的肌肉减少症背景下。

肌肉减少症是一种以肌肉质量、力量和功能逐渐下降为特征的疾病，其发生与多种细胞和分子机制有关。在骨骼肌细胞中，IL-6水平升高会激活JAK/STAT3信号通路，导致STAT3的磷酸化和核转位，从而促进与肌肉蛋白降解相关的基因表达。这一过程不仅抑制了进一步的IL-6信号传导，还通过靶向胰岛素受体底物-1（IRS-1）进行降解，干扰了胰岛素信号传导。IRS-1的减少会损害磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，这是肌肉蛋白合成的关键通路，从而加剧肌肉萎缩。此外，IL-6诱导的STAT3激活还会抑制促合成通路，如胰岛素样生长因子1（IGF-1）/Akt/mTOR轴，进一步导致肌肉消耗。

在NSCLC诱导的肌肉减少症中，IL-6不仅激活了JAK/STAT3信号通路，还干扰了BCAA代谢和氧化还原平衡。该通路通过抑制mTORC1的激活和蛋白合成、损害BCAA的利用以及促进肌肉蛋白降解，加剧了肌肉退化。同时，IL-6还会通过增加活性氧（ROS）的产生和减少抗氧化防御，提高氧化应激水平。这些综合效应不仅加速了肌肉消耗，还形成了炎症和代谢失衡的恶性循环。为了对抗这一过程，治疗策略应聚焦于阻断IL-6信号（如使用托珠单抗）、优化BCAA摄入、使用抗氧化剂以恢复氧化还原平衡，并结合锻炼以减少肌肉流失。

此外，IL-6在肿瘤进展中的作用也十分显著。它通过激活JAK/STAT3和核因子κB（NF-κB）等信号通路，促进癌细胞的增殖、存活和侵袭性，常建立自分泌回路以维持恶性表型。IL-6还促进上皮-间质转化（EMT），增强转移潜能，并支持癌干细胞的维持，从而导致肿瘤异质性和治疗耐受性。在肿瘤微环境（TME）中，IL-6通过招募免疫抑制细胞如髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），削弱抗肿瘤免疫反应。同时，IL-6还能诱导VEGF的表达，促进血管生成，为肿瘤提供营养和氧气支持。

在肌肉减少症的背景下，IL-6通过多种机制影响骨骼肌的代谢和功能。它不仅激活JAK/STAT3信号通路，还干扰BCAA代谢和氧化还原平衡。这些代谢变化导致mTORC1激活受阻、蛋白合成减少以及肌肉蛋白降解增加，进一步加剧肌肉退化。同时，IL-6通过促进ROS的产生和减少抗氧化防御，提高氧化应激水平。这些综合效应不仅加速了肌肉消耗，还形成了炎症和代谢失衡的恶性循环。因此，治疗策略应包括阻断IL-6信号、优化BCAA摄入、使用抗氧化剂以恢复氧化还原平衡，并结合锻炼以对抗肌肉流失。

在构建模型时，我们考虑了多个关键因素，包括营养状况和氧化还原平衡对NSCLC诱导的肌肉减少症的影响。模型包括四个主要部分：细胞膜、细胞质、线粒体和细胞核。总共整合了229个组件和123个反应，以模拟IL-6信号如何通过BCAA代谢影响肿瘤细胞的代谢和免疫状态。通过使用SBML ODE Solver Library SOSlib（1.7.0）进行模拟，我们能够分析IL-6信号在肿瘤微环境中的动态变化及其对肌肉退化的影响。

模型结果显示，IL-6信号不仅影响肿瘤细胞的代谢，还通过调控BCAA代谢和氧化还原平衡，对骨骼肌的降解产生重要影响。在模型中，IL-6通过结合其细胞表面受体IL-6Rα/RTK启动下游信号传导，激活JAK1/2分子，进而磷酸化和激活STAT3。当STAT3在S727位点被磷酸化时，它会转位到线粒体并结合复合体I，促进电子传递链（ETC）的活性。同时，STAT3还表现出抗凋亡作用，抑制细胞死亡。而当IL-6在Y705位点被磷酸化时，它会形成二聚体并转位到细胞核，调控HIF-1α和c-Myc的表达。HIF-1α和c-Myc是常见的致癌基因，其在多种癌症中被上调，促进葡萄糖和氨基酸转运蛋白的表达及其相关酶的活性，从而支持代谢反应。此外，STAT3还能通过表达N-钙粘蛋白、基质金属蛋白酶和VEGF，促进转移和血管生成。HIF-1α和c-Myc的上调还会增强葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的表达，以及关键的糖酵解酶如己糖激酶、肌型丙酮酸激酶（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA），使糖酵解途径更加活跃，同时促进嘌呤和丝氨酸的合成途径。丝氨酸在叶酸循环中起重要作用，并参与生成甘氨酸，甘氨酸与谷氨酰胺共同形成谷胱甘肽，这是维持氧化还原平衡的关键分子。叶酸循环与甲硫氨酸循环相互关联，形成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），这是一种甲基供体，参与甲基化反应。由于HIF-1α和c-Myc的过度表达，模型中还显示出BCAA（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）、谷氨酰胺、中性氨基酸转运蛋白家族1成员5（SLC1A5）和色氨酸L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）的表达增加，使得大量分子能够进入细胞内。BCAA分子经过一系列代谢反应后转化为乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A。乙酰辅酶A作为脂肪酸合成的前体或中间产物，参与组蛋白乙酰化反应。琥珀酰辅酶A则转化为琥珀酸，并进入三羧酸循环（TCA cycle）。TCA循环中的天冬氨酸是嘌呤和嘧啶合成的重要分子，同时也参与尿素循环。因此，IL-6诱导的STAT3分子在肿瘤进展和存活中起着关键作用，通过调控葡萄糖、BCAA、色氨酸和谷氨酰胺的代谢，以及影响氧化还原平衡、核苷酸生物合成和脂肪酸合成，促进了转移、血管生成和表观遗传修饰（乙酰化和甲基化），同时抑制了细胞凋亡。

模型的构建不仅揭示了IL-6在肿瘤进展和肌肉减少症中的双重作用，还为开发针对IL-6/STAT3信号通路和氨基酸代谢的治疗策略提供了理论依据。通过阻断IL-6信号、优化BCAA摄入、使用抗氧化剂以恢复氧化还原平衡，并结合锻炼，可以有效对抗NSCLC诱导的肌肉减少症。此外，模型还表明，IL-6信号通过调控免疫代谢，对肿瘤微环境的形成和功能具有重要影响。这种调控不仅促进了肿瘤细胞的存活和侵袭性，还影响了免疫细胞的活动，削弱了抗肿瘤免疫反应。

在临床实践中，针对IL-6信号通路的治疗策略正在被积极研究。例如，JAK2的药理学抑制剂（如AG490）和STAT3的抑制剂（如C188-9）在预临床模型中显示出减少肌肉萎缩和维持肌肉质量的效果。针对IL-6或其受体的单克隆抗体（如托珠单抗）也在研究中，显示出减少炎症诱导的肌肉降解的潜力。此外，结合运动和营养干预（如蛋白质补充）仍然是管理肌肉减少症的基础方法。这些综合策略旨在恢复肌肉蛋白合成与降解之间的平衡，提供多方面的解决方案以对抗IL-6介导的肌肉流失。

模型的构建不仅有助于理解NSCLC与肌肉减少症之间的复杂关系，还为未来的治疗研究提供了新的方向。通过深入分析IL-6信号如何影响代谢通路，我们可以识别出关键的治疗靶点，并开发更有效的干预措施。此外，模型还表明，IL-6在肿瘤进展中的作用不仅限于促进细胞增殖和存活，还涉及免疫逃逸、血管生成和转移等关键过程。因此，针对IL-6的治疗策略应综合考虑其在肿瘤微环境中的多重作用，以实现最佳的治疗效果。

在研究过程中，我们还发现，IL-6信号通过调控免疫代谢，对肿瘤微环境的形成和功能具有深远影响。这种调控不仅影响了肿瘤细胞的代谢状态，还改变了免疫细胞的活动，从而削弱了抗肿瘤免疫反应。因此，针对IL-6信号的治疗策略应包括调控免疫细胞的活动，恢复抗肿瘤免疫反应，同时优化代谢状态以减少肌肉退化。此外，模型还揭示了BCAA代谢在肿瘤进展中的重要性，表明BCAA的利用和代谢途径与肿瘤细胞的生长和转移密切相关。因此，优化BCAA摄入和代谢可能成为对抗NSCLC诱导的肌肉减少症的重要策略。

通过构建和模拟这一模型，我们能够更全面地理解NSCLC诱导的肌肉减少症的机制。模型不仅考虑了IL-6信号对代谢通路的影响，还分析了这些通路如何相互作用，共同促进肌肉退化。这种分析有助于识别出关键的治疗靶点，并为开发多靶点治疗策略提供理论依据。此外，模型还表明，IL-6信号在肿瘤进展中的作用不仅限于促进细胞增殖和存活，还涉及免疫逃逸、血管生成和转移等关键过程。因此，针对IL-6的治疗策略应综合考虑其在肿瘤微环境中的多重作用，以实现最佳的治疗效果。

总之，NSCLC诱导的肌肉减少症是一个复杂的病理过程，涉及多个细胞和分子机制。通过构建和模拟免疫代谢数学模型，我们能够更深入地理解IL-6信号在这一过程中的作用，并为开发新的治疗策略提供科学依据。这些策略不仅包括阻断IL-6信号，还涉及优化代谢状态、恢复氧化还原平衡和促进肌肉合成。通过多方面的干预，我们可以有效对抗NSCLC诱导的肌肉减少症，提高患者的生活质量和生存率。