《Biochemical Pharmacology》：The MyD88 inhibitor TJ-M2010-5 protects against obesity in mice by suppressing macrophage-induced metabolic inflammation
编辑推荐：
代谢炎症通过M1巨噬细胞极化加剧肥胖及相关代谢紊乱，TJ-M2010-5作为MyD88抑制剂可显著改善高脂饮食小鼠的体重、血糖及血脂水平，抑制肝脏和脂肪组织中TLR4/MyD88信号通路激活，减少M1型巨噬细胞比例，从而缓解代谢炎症。
杨曦|梁富荣|吴一琪|孟富成|王环宇|侯玲|周萍|张彩|罗晓萍
华中科技大学同济医学院同济医院儿科，武汉430030，中国
摘要
代谢性炎症是加剧肥胖和胰岛素抵抗的重要环节，巨噬细胞的M1极化是代谢性炎症产生和维持的关键。作为炎症调节因子，Toll样受体4（TLR4）/髓系分化因子88（MyD88）信号通路在巨噬细胞的M1极化中起着重要作用。我们之前已经证明TJ-M2010-5是一种新型的MyD88抑制剂。然而，关于TJ-M2010-5对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖的保护作用及其机制尚未有报道。本研究显示，TJ-M2010-5显著改善了HFD小鼠的体重、血糖和血脂水平。组织学上，TJ-M2010-5减轻了肝脏和脂肪组织中的脂质沉积。TJ-M2010-5干预后，HFD小鼠肝脏和附睾脂肪组织中M1巨噬细胞的比例以及TLR4、MyD88的蛋白水平以及核因子-κB（NF-κB）的磷酸化比率均有所下降。体外实验表明，TJ-M2010-5抑制了骨髓来源巨噬细胞（BMDM）中TLR4和MyD88的活化，显著减少了BMDM的M1极化比例。TJ-M2010-5通过抑制TLR4/MyD88通路，减轻巨噬细胞的M1极化和代谢性炎症，从而改善了HFD引起的肥胖及其相关的葡萄糖和脂质代谢异常。
引言
肥胖增加了2型糖尿病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和脂肪肝等代谢综合征的风险，给健康带来威胁并带来沉重的经济负担[1,2]。尽管采取了生活方式调整、减肥药物和手术等干预措施，肥胖的发病率仍在上升[3],[4],[5]。因此，迫切需要开发新的有效策略。
一般来说，肥胖伴随着代谢性炎症，这会加剧代谢功能障碍并加速肥胖的进展[6]。在肥胖期间，巨噬细胞是脂肪组织和肝脏中积累最丰富的免疫细胞类型，也是介导肥胖相关代谢功能障碍的主要免疫细胞类型[7]。巨噬细胞向M1的促炎极化是代谢性炎症产生和维持的关键[8]。通过抑制促炎巨噬细胞表型，肥胖小鼠的脂肪组织和肝脏中的能量代谢和代谢性炎症显著减少[9,10]。这些研究表明，抑制M1巨噬细胞的极化是减轻代谢性炎症和改善全身代谢的有效策略。然而，目前尚无针对巨噬细胞极化的药物用于预防和治疗肥胖。
髓系分化因子88（MyD88）作为Toll样受体（TLR）家族的下游因子，参与TLR4信号通路，因此在巨噬细胞活化中起关键作用。巨噬细胞中的Toll样受体4（TLR4）能够感知游离脂肪酸，是代谢性炎症的重要调节因子[11,12]。在肥胖状态下，TLR4的活化可通过MyD88信号通路磷酸化核因子-κB（NF-κB），促进巨噬细胞的M1极化[13,14]。敲除MyD88后，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠的脂肪和肝脏中的脂质积累和巨噬细胞M1极化显著减少[15]。因此，特异性抑制MyD88分子以抑制巨噬细胞极化和代谢性炎症可能是改善肥胖的有效预防和治疗策略。
MyD88抑制剂TJ-M2010-5（图1）（WIPO专利申请号：PCT/CN2012/070811）是一种小分子氨基噻唑衍生物，能够特异性结合TIR结构域并抑制先天免疫细胞的MyD88二聚化。它在结肠炎相关结直肠癌、急性肝缺血和1型糖尿病等多种疾病模型中表现出显著的保护作用[16],[17],[18]。TJ-M2010-5具有很大的临床应用前景，并于2023年获得FDA批准，开始进行银屑病的I期临床试验（研究性新药申请号：IND168515）。到目前为止，参与者中没有观察到明显的不良反应。基于MyD88在M1巨噬细胞极化中的作用，我们推测TJ-M2010-5可能能够减轻代谢性炎症，并作为预防肥胖的保护性药物。在本研究中，我们探讨了TJ-M2010-5对HFD诱导的肥胖及相关代谢改变的影响，并进一步研究了TJ-M2010-5对M1巨噬细胞极化和代谢性炎症的作用及其潜在的体内和体外机制。
动物
动物
从北京伟通利华实验动物技术有限公司购买了体重为20–22克的C57BL/6雄性小鼠。所有小鼠均饲养在同济医院的SPF动物设施中，环境为12小时光照/黑暗周期，温度为22–24°C，可自由获取无菌酸化水和辐照食品。所有动物实验程序均符合中国动物护理委员会的指导原则，并获得了同济医学院同济医院伦理委员会的批准。
TJ-M2010-5通过增加能量消耗改善HFD诱导的肥胖
为了研究TJ-M2010-5对肥胖的影响，对HFD诱导的慢性小鼠模型每日进行腹腔注射TJ-M2010-5（5、10、30或50 mg/kg）。结果显示，TJ-M2010-5以剂量依赖的方式显著降低了肥胖小鼠的体重（图2A-C）。除了药物可能影响小鼠饮食这一因素外，各组之间的食物摄入量没有显著差异（图2D）。此外，血清肝酶的结果表明...
讨论
MyD88抑制剂TJ-M2010-5通过与TIR结构域结合并抑制先天免疫细胞的MyD88二聚化来发挥作用，这为治疗与炎症或免疫系统增强相关的疾病提供了潜力。代谢性炎症与肥胖的发病机制有关，而巨噬细胞的M1极化是代谢性炎症进展的关键介导因素[8]。在本研究中，我们首次报道TJ-M2010-5显著减轻了...
CRediT作者贡献声明
杨曦：撰写 – 原稿撰写、方法学设计、数据整理。梁富荣：数据整理。吴一琪：方法学设计。孟富成：软件操作。王环宇：软件操作。侯玲：撰写 – 审稿与编辑、概念构思。周萍：方法学设计、概念构思。张彩：撰写 – 审稿与编辑、资金筹集、概念构思。罗晓萍：撰写 – 审稿与编辑、项目管理、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFC2706300）和湖北省自然科学基金（2019CFB123）的支持。
