二聚体1-(1H-吲哚-3-基)脲作为强效STING抑制剂，可缓解小鼠中顺铂引起的急性肾损伤

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Dimeric 1-(1 H-indol-3-yl) urea as potent STING inhibitor to alleviate cisplatin-induced acute kidney injury in mice

　　本研究基于H151设计合成系列二聚体1-吲哚-3-基脲化合物，其中3S-12对STING的IC50分别为0.124 μM和0.533 μM，有效缓解顺铂诱导的急性肾损伤炎症。

　　

彭周|彭雅雅|杨根|谢迪|闫佳音|马金良|董文培|陈昌波

河南省绿色制造精细化学品协同创新中心，教育部绿色化学介质与反应重点实验室，河南师范大学化学与化学工程学院有机功能分子与药物创新重点实验室，中国河南省新乡市453007

摘要

干扰素基因（STING）通路的刺激因子是先天免疫系统的关键组成部分，在抵御病毒和细菌感染中起着重要作用。然而，STING通路的异常激活会引发炎症性疾病，因此抑制STING信号通路被认为是一种有前景的抗炎策略。在本研究中，我们设计并合成了一系列二聚体1-(1H-吲哚-3-基)脲化合物，这些化合物是由共价STING抑制剂H151衍生而来的。代表性化合物3S-12表现出强大的STING抑制活性，其对m-STING的IC50值为0.124 μM，对h-STING的IC50值为0.533 μM。在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，3S-12显著减轻了组织损伤和炎症。

引言

环腺苷酸-GMP合成酶（cGAS）-STING信号通路对于宿主防御微生物入侵至关重要。1., 2., 3., 4., 5., 6. 当检测到来自病原体或受损细胞的胞质DNA时，cGAS会通过别构激活来催化生成第二信使2′,3′-cGAMP（环鸟苷酸），后者与内质网（ER）膜上的STING结合，促进其二聚化。7., 8., 9., 10., 11., 12., 13., 14. 激活的STING蛋白从内质网转运到高尔基体，激活下游信号级联反应，从而产生I型干扰素（IFNs）和促炎细胞因子，增强先天免疫并触发T细胞活化。15., 16.

然而，STING的过度激活会导致自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和Aicardi-Goutières综合征（AGS）。因此，迫切需要精确调节STING活性，以开发出用于治疗自身免疫和炎症性疾病的STING抑制剂。25., 26., 27., 28., 29., 30., 31.

尽管在STING拮抗剂开发方面取得了显著进展，32., 33., 34., 35., 36., 37., 38., 39., 40., 41., 42., 43., 44.，但小分子STING抑制剂的探索仍处于初级阶段，目前尚无化合物适合临床研究。值得注意的是，STING跨膜结构域中的Cys88和Cys91的棕榈酰化对于STING的激活至关重要。37. 已报道的STING棕榈酰化抑制剂如BPK-1、NO2-cLA、GHN105、H151及其类似物可以减少STING的棕榈酰化并下调下游信号通路。

二聚化是一种成功的药物设计策略，可用于STING激动剂和拮抗剂的开发。2018年，Ramanjulu及其团队报道了小分子激动剂AIBZ及其二聚体diAIBZ，提高了活性和选择性。45. MSA-2和diMSA-2是2020年报道的口服非核苷酸STING激动剂。46. C170是一种共价STING拮抗剂，Jiang及其团队将硝基呋喃药效团C170二聚化制备成diC170，显示出中等程度的激动剂活性而非拮抗剂活性。47. 基于上述数据，我们假设基于吲哚基脲（H151的药效团）的二聚化策略可以用于STING抑制剂的开发（见图2）。我们设计并合成了一系列新型的STING靶向二聚体吲哚基脲化合物（以下简称diH151）作为STING抑制剂。其中，化合物3S-12在体外和体内实验中均表现出强大的STING抑制效果（见图1）。

设计策略

C170和H151是STING信号通路的共价拮抗剂，通过与Cys91/Cys88的巯基侧链反应来阻断STING的棕榈酰化。37. 2023年，Jiang及其团队基于C170的药效团硝基呋喃制备了二聚体diC170。然而，diC170意外地表现出STING激动剂活性而非拮抗剂活性。47. 如图2所示，将H151的吲哚基脲二聚化得到diH151，预期其将作为STING拮抗剂发挥作用。

结论

在本研究中，以小分子STING抑制剂H151为先导化合物，我们设计、合成并评估了一系列二聚体吲哚基脲衍生物。这些衍生物的体外STING抑制活性在RAW-Lucia? ISG细胞中进行了筛选，并分析了它们的结构-活性关系（SAR）。在候选化合物中，3S-12在RAW-Lucia? ISG细胞中的IC50值为0.124 μM，在THP1-Dual?细胞中的IC50值为0.533 μM。在相同的剂量条件下，3S-12...

化学方法

所有试剂和溶剂均来自商业供应商，可直接使用。1H NMR和13C NMR光谱是在Brucker AV 600 MHz光谱仪（1H为600 MHz，13C为151 MHz）或Brucker AV 400 MHz光谱仪（1H为400 MHz，13C为101 MHz）上记录的。质谱数据是在超高分辨率电喷雾飞行时间质谱仪（Brucker，德国）上获得的。反应过程通过TLC进行监测。

目标化合物的合成方法

化合物2a-b的合成方法。

1a-b（10 mmol）与...

CRediT作者贡献声明

彭周：撰写 – 原始稿、软件使用、方法论设计、实验研究、数据分析。彭雅雅：资源获取。杨根：方法论设计。谢迪：实验验证。闫佳音：方法论设计。马金良：撰写 – 审稿与编辑、实验指导。董文培：实验指导。陈昌波：撰写 – 审稿与编辑、实验指导、资源协调、资金申请。

未引用的参考文献

17., 18., 19., 20., 21., 22., 23., 24.

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢国家自然科学基金（NSFC，项目编号22277022和21977025）、河南省自然科学基金（项目编号252300420783）、河南师范大学博士后启动基金（项目编号5101039470674）以及河南师范大学研究生研究与实践创新项目（项目编号YB202502）的财政支持。