奥拉帕利-西地拉尼偶联物作为双重PARP-VEGFR3抑制剂展现抗肿瘤活性：合理设计、合成、生物学评估及可电荷转换的pH响应性纳米制剂构建

《Bioorganic Chemistry》：Olaparib-Cediranib Hybrid as Dual PARP-VEGFR3 Inhibitor Elicits Antitumor Efficacy: Rational Design, Synthesis, Biological Evaluation and Construction of a Charge Convertible pH Responsive Nanoformulation

　　本文综述了GSK3β在糖尿病中的核心作用，包括其通过磷酸化抑制糖原合成酶影响血糖代谢，导致胰岛素抵抗。分析了现有GSK3β抑制剂的临床进展，指出锂盐和Tideglusib已进入临床试验，但针对糖尿病的特异性抑制剂仍缺乏，强调开发选择性GSK3β抑制剂对治疗糖尿病及并发症的意义。

　　糖尿病是一种全球范围内影响日益严重的慢性代谢性疾病，其主要特征是血糖水平异常升高。这种疾病的发生与胰岛素分泌的绝对或相对缺乏，以及胰岛素利用功能的受损密切相关。根据其发病机制，糖尿病通常被分为两种主要类型：1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。1型糖尿病主要由免疫系统对胰腺β细胞的异常攻击导致，这种攻击会破坏β细胞，从而造成胰岛素分泌的绝对缺乏。研究表明，遗传因素在1型糖尿病的发病过程中起着至关重要的作用。相比之下，2型糖尿病的发病机制更为复杂，主要涉及胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏。其发病不仅与遗传因素有关，还与生活方式密切相关，高热量饮食、缺乏体育锻炼和肥胖是其重要的风险因素。

尽管两种类型的糖尿病在发病机制上存在差异，但胰岛素在其中都发挥着极其关键的作用。GSK3（糖原合成激酶3）是一种高度保守的激酶，能够激活糖原合成酶。作为糖代谢通路中的关键分子，GSK3β参与多种细胞活动，并在多种疾病中发挥重要作用。因此，针对GSK3β的药理学抑制被认为是一种治疗糖尿病的有前景的方法。近年来，研究发现GSK3在肥胖动物模型和患有2型糖尿病的个体中与骨骼肌胰岛素抵抗密切相关。它通过抑制糖原合成酶，导致糖生成增加和胰岛素敏感性下降。这些研究结果表明，使用特定且敏感的GSK3抑制剂可以为理解GSK3在调节胰岛素对肌肉葡萄糖转运的作用提供新的视角。

然而，目前尚无直接靶向GSK3β的糖尿病治疗药物获得全球范围内的上市批准。因此，本文旨在阐述GSK3β在糖尿病中的作用，阐明其在细胞信号通路中的核心地位，并总结可用于治疗糖尿病的GSK3β抑制剂。最后，我们期望这些最新的研究成果能够促进安全有效的GSK3β抑制剂的开发，为糖尿病的治疗带来新的希望。

全球范围内，糖尿病的发病率持续上升，已成为21世纪最迅速发展的公共卫生问题之一。据估计，2023年约有5.37亿成年人（年龄在20至79岁之间）受到糖尿病的影响，占该年龄段人口的10.5%。预计到2045年，这一比例将上升至12.2%。糖尿病的发病机制复杂，涉及胰岛素分泌障碍和胰岛素敏感性降低等多种因素。糖尿病不仅会导致严重的代谢紊乱，还可能引发多种并发症，如肾脏、视网膜、心血管系统、神经和肝脏功能障碍。此外，研究表明，糖尿病还与多种心理健康问题有关。近年来，关于糖尿病的药理机制和治疗策略的研究不断深入，尽管已有许多药物可用于控制血糖水平，但这些药物均存在一定的副作用，且目前尚无治愈糖尿病的方法。

糖尿病的诊断一旦确认，通常被认为是不可逆的。此外，目前尚无有效的治疗药物能够逆转器官损伤。鉴于糖尿病的复杂性和在现代社会中的高发病率，开发高效药物已成为当务之急。糖尿病的类型主要包括1型和2型。1型糖尿病通常发生在生命早期，由于自身免疫系统对胰岛素分泌细胞的攻击，导致胰岛素分泌功能丧失。而2型糖尿病则多发生在成年后，是由于代谢稳态系统功能紊乱引起的。2型糖尿病的发病率最高，通常被视为老年人的慢性疾病；然而，近年来其在青少年和儿童中的发病率也在逐年上升。

糖尿病的病因和发病机制极其复杂，尚未完全阐明。不同类型的糖尿病具有不同的病因，即使在同一类型中，其根本原因也可能存在差异。然而，两种类型的糖尿病在发病机制上都与遗传和环境因素相关。1型糖尿病的病理特征包括胰岛β细胞数量显著减少和胰岛炎，而2型糖尿病则以淀粉样沉积和胰岛体积缩小为特征，尽管其外观仍保持正常。目前，虽然已有许多药物可用于糖尿病的治疗，但这些药物在安全性、有效性以及抗药性方面仍存在一定的局限。因此，开发针对糖尿病的靶向药物成为研究的热点。

GSK3β在糖尿病中的作用引起了广泛关注。它在肝脏糖代谢中起着关键作用，通过磷酸化抑制糖原合成酶的活性，从而减少肝脏糖原合成，增加血糖浓度。此外，GSK3β还通过调节多种酶和信号通路，影响糖酵解的速率和效率。在胰岛素信号通路中，GSK3β能够间接影响糖酵解过程。研究表明，GSK3β的过度激活可能导致多种疾病的发生，包括神经退行性疾病、糖尿病和癌症。因此，GSK3β的抑制可能为这些疾病的治疗提供新的思路。

尽管现代医学在糖尿病治疗方面取得了显著进展，有效降低了急性并发症的发生率，但长期血糖波动、胰岛素抵抗以及微血管和大血管并发症等问题仍然是治疗中的重大挑战。随着对糖尿病病理机制的深入研究，治疗策略已经从单纯的血糖控制转向多靶点、多维度的个性化管理。这种转变不仅推动了创新药物的研发，也拓展了精准医学的应用前景。目前，基于靶向受体的糖尿病抑制剂的开发成为研究的热点。不同的受体类型在胰岛素信号传导、脂质和葡萄糖代谢以及炎症反应的调节中发挥重要作用。

GSK3的发现使它在多种疾病中的作用逐渐受到关注。最初，制药公司主要关注GSK3在糖尿病中的应用，但随着其与阿尔茨海默病（AD）的关联被发现，研究重点逐渐从糖尿病转向AD。研究人员投入大量精力，试图通过靶向GSK3β来治疗AD。然而，截至目前，仅有碳酸锂和Tideglusib进入了阿尔茨海默病的临床研究阶段，而其他药物尚未进入临床试验，这表明其治疗效果仍存在不足。尽管已有许多GSK3β抑制剂被发现，但针对糖尿病的GSK3β靶向治疗研究相对有限。目前尚无由美国食品药品监督管理局（FDA）批准的具有选择性和高效性的GSK3抑制剂，这阻碍了GSK3相关疾病的治疗进展。此外，多项研究表明，GSK3抑制剂可能引领糖尿病治疗进入一个安全有效的全新时代，部分原因是它们在底物识别方面具有高度的特异性。

GSK3β通过在其靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基上添加磷酸基团，影响下游事件并抑制其发生，这与其它激酶的作用机制有所不同。GSK3β在所有GSK3的同源亚型中具有更重要的作用，因为研究发现，在小鼠中GSK3β的缺乏会导致死亡，而GSK3α的缺乏则不会对健康和生存造成明显影响。然而，抑制GSK3β存在一定的挑战，因为实现对涉及多种通路和不同底物的激酶的特异性抑制可能会导致副作用和毒性。一个主要的担忧是，开发用于糖尿病治疗的GSK3β抑制剂时，应避免引起原癌基因的上调。因此，基于GSK3β抑制剂在体外和动物模型中的抗糖尿病效果，本文旨在总结靶向GSK3β的小分子抑制剂及其相关信号通路，希望这些研究能够推动以受体靶向治疗为核心的小分子抑制剂的开发，使糖尿病管理迈入新的阶段。

在糖尿病治疗领域，GSK3β作为靶点具有极大的潜力。它不仅能够改善胰岛素抵抗，还可能对胰腺β细胞产生保护作用。然而，GSK3β在不同疾病中的作用具有复杂性和多面性。例如，在某些癌症中，GSK3β表现为肿瘤抑制因子，其抑制可能促进其他类型肿瘤的生长和转移。此外，GSK3β的抑制可能与认知功能障碍相关，并可能对神经系统的健康产生负面影响。因此，在探索GSK3β在糖尿病中的作用时，还需关注其在其他疾病中的潜在影响，以确保治疗策略的安全性和有效性。

目前，已有多种GSK3抑制剂进入临床试验阶段，其中包括碳酸锂和Tideglusib。碳酸锂主要用于双相情感障碍的第四阶段治疗，并在阿尔茨海默病和认知障碍的第二阶段试验中被评估。然而，碳酸锂的抑制活性较弱，表明其在糖尿病治疗中的应用仍需进一步优化。Tideglusib则显示出一定的抗糖尿病潜力，但其在临床试验中的表现仍需更多的数据支持。因此，开发具有更高选择性和更强抑制活性的GSK3β抑制剂成为当前研究的重点。

综上所述，GSK3β在糖尿病中的作用具有重要意义，其在细胞信号通路中的核心地位不容忽视。随着对GSK3β抑制剂研究的不断深入，未来有望开发出更安全、有效的药物，以改善糖尿病患者的预后和生活质量。同时，这些研究也可能为其他相关疾病的治疗提供新的思路和方法，推动医学领域的整体进步。