《Blood》：Interplay of Pro-coagulatory and Neutrophil-derived Anti-coagulatory proteins in C1q-NET driven blood coagulation
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本研究发现补体C1q可诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，调控凝血功能，表现为促进FXII、FXI活化及激肽释放，同时分泌抗凝蛋白如蛋白C和TFPI，揭示NET在凝血平衡中的双重作用。
Minnah Thomas | Davor Frleta | KehDih Lai | John O’Brien | Aditi K. Patel | Yuanqi Zhao | Keith Kobylarz | Naxin Tu | Gabor Halasz | Chunguang Guo | Lynn E. Macdonald | Lori G. Morton | Dan Chalothorn | Kishor B. Devalaraja-Narashimha
Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, USA
摘要
中性粒细胞在组织和血液微环境中与外部环境相互作用，逐渐成为血液凝固的重要调节因子1-3。在本研究中，我们利用人供体来源的中性粒细胞探讨了补体是否能够诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成及其对血液凝固的影响。补体C1q能够诱导经脂多糖（LPS）O127处理过的中性粒细胞发生NETosis，而单独的LPS则无法引发NETosis。大规模RNA测序揭示了LPS对中性粒细胞状态的独特影响，并发现补体介导的NETosis敏感性依赖于转录过程。通过在类似中性粒细胞的HL60细胞（dHL60）中采用CRISPR基因敲除技术，我们发现SCARF1和补体受体3是C1q诱导NETosis所必需的因子。由于NETs含有DNA和组蛋白等促凝成分，我们进一步研究了C1q相关的NETs是否会影响血液凝固。实验结果显示，LPS与C1q共同作用形成的NETs比单独使用LPS时具有更低的血液凝固活性。此外，LPS还能上调中性粒细胞中的组织因子表达及其相关的凝血活性。中性粒细胞在C1q介导的NET形成过程中会分泌抗凝蛋白（如蛋白C和组织因子途径抑制剂），从而在功能上调节NET相关的凝血过程。C1q相关的NETs还能激活凝血因子FXII和FXI，促进内源性凝血以及依赖kallikrein的缓激肽生成。本研究阐明了NETs如何同时调节促凝和抗凝成分，这些成分可能对疾病的病理生理过程产生影响。
