USP25介导的血小板中talin-1的稳定化：衰老过程中高反应性和血栓形成风险的新机制

《Blood》：USP25-mediated talin-1 stabilization in platelets: a novel mechanism of hyperreactivity and thrombosis risk during aging

　　衰老导致血小板超反应性增强的机制研究：发现USP25通过稳定talin-1促进血栓形成，AZ1抑制剂有效

　　

徐美佳|邵毅江|洪成|王志成|陈志翰|董伟国|钟浩轩|张琦|宋贤民|张思|夏荣

复旦大学华山医院输血科，上海，中国

摘要

衰老是导致血小板高反应性和血栓形成的关键风险因素，但其相关机制仍不甚明了。本研究探讨了 ubiquitination（泛素化）在衰老过程中对血小板功能的影响。我们发现老年小鼠和人类供体中的血小板反应性增强。通过对 ubiquitin（Ub）修饰蛋白的蛋白质组学分析及 Western blot 实验，发现老年血小板中的总体 ubiquitination 水平降低，同时去泛素化酶（DUBs）的表达增加。值得注意的是，USP25 在老年个体的血小板中显著上调。功能实验表明，USP25 缺陷会损害血小板功能并延缓动脉血栓的形成。通过整合 ubiquitin 修饰蛋白组学和质谱技术的机制研究，发现 USP25 通过去泛素化作用稳定 talin-1，使其在肝脏和脾脏等组织中的水平保持稳定，从而增强血小板的高反应性。此外，AZ1（一种 USP25/28 抑制剂）在老年人和小鼠模型中均有效抑制了血小板功能，并减少了与年龄相关的血小板高反应性和血栓形成。综上所述，这些发现揭示了衰老过程中血小板 ubiquitination 的变化，并证实 USP25 介导的 talin-1 稳定作用是老年人血小板高反应性的关键调控因素。