小脑-皮质抑制机制是小脑磁刺激对脊髓小脑性共济失调3型疗效的基础：一项随机对照试验

《Brain Organoid and Systems Neuroscience Journal》：Cerebello-cortical Inhibition Underlies the Effects of Cerebellar Magnetic Stimulation on Spinocerebellar Ataxia Type 3: A Randomized Controlled Trial

　　该研究通过单脉冲TMS联合EEG技术，发现经3周高强度 cerebellar iTBS治疗后，SCA3患者的ICARS评分显著降低（p=0.016和0.011），N45幅度增强并与临床改善相关（p=0.005）。iTBS通过恢复cerebellaro-cortical抑制通路和调节beta频段振荡改善症状，提示N45可作为治疗响应的生物标志物。

　　本研究聚焦于一种名为脊髓小脑共济失调3型（SCA3）的遗传性神经系统疾病，探讨了重复经颅磁刺激（rTMS）对这种疾病的治疗潜力及其背后的神经生理机制。SCA3是一种由ATXN3基因中异常的CAG重复序列引起的常染色体显性遗传病，患者通常表现出步态不稳、肢体协调障碍、言语不清以及复视等症状。目前，针对SCA3的治疗手段有限，多数患者在发病后10至15年内需要依赖轮椅生活。因此，寻找有效的非侵入性治疗手段显得尤为重要。

本研究中，研究者采用了一种结合单次经颅磁刺激（TMS）和脑电图（EEG）的同步技术（TMS-EEG），以探究小脑刺激对SCA3患者大脑皮层连接的影响。通过这种技术，研究者能够直接测量小脑对大脑皮层的投射及其神经生理效应。研究设计包括38名SCA3患者和35名健康对照者，所有参与者均在治疗前后接受国际共济失调评估量表（ICARS）评分，以评估病情的严重程度和治疗效果。研究采用随机双盲对照试验，患者被随机分配接受3周的主动间歇θ波爆发刺激（iTBS）或安慰剂iTBS治疗。研究结果显示，iTBS治疗显著改善了SCA3患者的临床症状，且这种改善在治疗后3个月仍能维持。

研究团队发现，iTBS治疗能够显著增强小脑对大脑皮层的抑制功能，这种增强体现在N45成分的振幅上。N45是TMS-EEG中反映小脑到运动皮层投射的一个关键神经信号，其振幅的变化与临床改善程度密切相关。此外，iTBS还能够重新组织小脑-皮层网络中的β波活动，这可能是改善小脑-皮层抑制功能和缓解共济失调症状的关键机制。通过源空间分析和显著电流密度（SCD）映射，研究者进一步确认了小脑刺激对运动皮层活动的影响，尤其是在左侧运动前回，这是与躯干和下肢运动控制相关的区域。

研究团队还评估了iTBS治疗对其他临床指标的影响，如平衡能力（通过Berg平衡量表评估）和步行速度（通过10米步行测试评估）。结果显示，iTBS治疗在短期内对这些指标有显著改善作用，但这种改善未能持续到治疗后的3个月。值得注意的是，研究者发现N45振幅的变化能够预测治疗效果，这表明N45可能是SCA3患者治疗反应的一个潜在生物标志物。此外，研究还指出，尽管iTBS在改善ICARS评分方面效果显著，但在其他客观指标如BBS和10MWT上并未显示出统计学意义上的显著改善，这可能与研究设计中的治疗靶点选择有关。

研究团队在方法学上采取了严谨的步骤，以确保数据的准确性和研究的可靠性。他们首先通过计算机生成的随机数对患者进行分组，确保治疗和安慰剂组的随机性。随后，研究者对所有数据进行了多重插补分析，以处理缺失数据，并使用线性混合模型（LMM）进行统计分析，以考虑重复测量之间的相关性。此外，研究者还进行了敏感性分析，以评估数据缺失对结果的影响。结果显示，即使在数据缺失的情况下，iTBS治疗的效果仍然显著，这进一步支持了其作为SCA3患者治疗手段的可行性。

在安全性和盲法方面，研究团队发现iTBS治疗没有引起严重的不良反应，且头痛、疲劳和头晕等轻微症状在治疗后迅速缓解。盲法测试结果显示，安慰剂组有42.1%的参与者猜出了治疗条件，而iTBS组则有64.7%的参与者正确识别了治疗条件，这表明盲法在一定程度上是成功的。然而，研究者也指出，安慰剂条件未能完全模拟主动治疗的触觉输入，这可能影响了盲法的有效性。

研究团队在讨论部分指出，尽管SCA3患者表现出小脑-皮层抑制功能的异常，但iTBS治疗能够显著改善这些异常，从而减轻共济失调症状。β波活动的恢复可能是这一改善的重要机制之一。此外，研究者还提到，由于TMS的聚焦特性，部分视觉皮层可能也被小脑刺激所激活，但显著电流密度数据表明，这种激活并未对治疗效果产生实质性影响。因此，研究结果表明，小脑刺激主要通过小脑-皮层抑制通路改善共济失调症状。

尽管研究结果具有重要意义，但研究团队也承认了一些局限性。首先，由于患者在进入MRI扫描仪时存在困难，研究未获取T1加权图像进行神经导航，这可能影响了电场建模的准确性。其次，研究样本量相对较小，尽管对于罕见的SCA3疾病而言，这已是一个相对较大的样本。此外，研究未纳入患者自我报告的临床结果，如巴塞尔活动能力指数（Barthel ADL Index），这可能限制了对治疗效果的全面评估。最后，研究者建议未来的研究应采用个体化的结构MRI数据和神经导航系统，以提高小脑刺激的精准性和研究的可重复性。

综上所述，本研究为SCA3患者提供了一种新的非侵入性治疗方案，即小脑iTBS。研究结果表明，iTBS能够显著改善SCA3患者的共济失调症状，并通过恢复小脑-皮层抑制功能和重新组织β波活动来实现这一效果。此外，研究还指出，N45振幅可能是一个有效的生物标志物，用于评估治疗反应。尽管存在一些方法学上的局限性，但本研究为SCA3的治疗提供了重要的神经生理学依据，并为未来的临床研究和治疗策略提供了方向。