综述：磷脂酰肌醇和肌醇磷酸的生理作用：对代谢功能障碍相关脂肪性肝病的启示

《Clinical Science》：Physiological roles of phosphoinositides and inositol phosphates: Implications for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

　　肌醇磷酸（IPs）和磷脂酰肌醇（PIs）在代谢性肝疾病（MASLD）中发挥关键作用。本文系统综述了PIs（如PI(3,4,5)P3、PI(3,5)P2等）和 IPs（如IP3、IP6、IP7等）的代谢途径及功能，强调其通过调控脂质代谢、胰岛素信号通路和氧化应激等机制参与肝细胞损伤、炎症及纤维化过程。研究发现，MASLD患者普遍存在肌醇代谢失衡和IPs合成障碍，而补充肌醇及IP6（植酸）可有效改善肝脂沉积、炎症反应和胰岛素敏感性。此外，肠道菌群失调通过激活TLR4通路影响IP代谢，进一步加剧肝损伤。本文提出靶向PIs/IPs代谢的干预策略（如PI3K抑制剂、IP6补充剂）可能为MASLD提供新疗法。

　　磷脂酰肌醇和肌醇磷酸（IPs）在细胞生物学中扮演着关键角色，涉及多种细胞过程，包括膜转运、信号转导和钙动态。这些脂质衍生的信号分子通过与特定效应蛋白的相互作用，协调信号级联反应的空间和时间调控。近年来的研究强调了它们在代谢稳态和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的关键作用。本文综述了与磷脂酰肌醇和IP合成相关的通路，以及肌醇、D-赤藓醇和磷脂酰肌醇的生理功能及其磷酸化衍生物，包括磷脂酰肌醇（PI(3)P、PI(4)P、PI(3,4)P2、PI(3,5)P2、PI(4,5)P2、PI(3,4,5)P3）和IPs（肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）、肌醇1,3,4,5-四磷酸（IP4）、肌醇五磷酸（IP5）、肌醇六磷酸（IP6或植酸）以及肌醇二磷酸磷酸（IP7和IP8）的生理功能。我们探讨了IP代谢异常如何促进MASLD、肝炎、纤维化和肝胰岛素抵抗的发展。此外，我们还强调了近期利用遗传模型和药理干预的研究，这些研究突显了靶向肌醇代谢在MASLD治疗中的潜力。本文综合了当前知识，旨在深入理解磷脂酰肌醇和IP如何整合代谢信号并参与肝病的病理生理过程，识别知识空白，并为MASLD的治疗创新提供新见解。

肌醇磷酸（IPs）和磷脂酰肌醇（PI）构成了一个广泛的细胞信号分子家族，这些分子在细胞内的多种功能中起着至关重要的作用。肌醇（MI）作为这一家族的基础物质，其在人体中并非必需营养素，但可以通过葡萄糖-6-磷酸（G6P）的转化或通过特定肌醇磷酸酶的去磷酸化反应生成。虽然肌醇可以通过富含肌醇的食物（如谷物和豆类）获得，但现代饮食中精制食品的广泛消费降低了肌醇及其衍生物的摄入量，同时由于糖分、精制碳水化合物和咖啡因的高摄入，对这些分子的代谢需求也增加。这种摄入量减少与代谢需求增加之间的失衡，突显了深入研究肌醇及其衍生物代谢命运的重要性。

在细胞内，肌醇可以转化为不同的立体异构体，其中D-赤藓醇（DCI）在肝脏和骨骼肌等组织中具有重要的生理功能。MI和DCI在细胞内的分布具有组织特异性，反映了不同组织的代谢需求差异。MI主要存在于高葡萄糖利用的组织，如大脑、心脏和卵巢，而DCI则在与葡萄糖储存和糖原代谢相关的组织中更为丰富。这种分布差异可能与它们在不同组织中的功能密切相关。

历史上，IPs被认为是MI再循环过程中的中间产物，作为存储或代谢储备发挥作用。然而，近二十年的证据表明，MI、DCI和IPs在细胞信号传导和代谢调控中具有重要的生理意义。例如，IP3在钙信号传导中起着关键作用，通过与内质网（ER）上的受体结合，释放钙离子。另一方面，更高阶的IPs（如IP6、IP7和IP8）则调控基因表达、DNA修复和RNA出口，同时在胰岛素信号传导、磷酸盐稳态和细胞代谢中发挥重要作用。这些功能将在后续部分详细讨论。

IPs的合成途径涉及多个酶促反应，其中肌醇磷酸激酶和磷酸酶在其中发挥关键作用。例如，IP3可以被进一步去磷酸化，生成MI，也可以被磷酸化，形成更高阶的IPs。此外，IPs的合成还受到多种调控机制的影响，包括基因表达和表观遗传调控。IP6Ks（IP6激酶）和PPIP5Ks（二磷酸肌醇五磷酸激酶）在IP6的进一步磷酸化中起关键作用，生成IP7和IP8。这些高能磷酸基团的存在赋予了IP7和IP8独特的生化特性和信号功能，这些功能在细胞内调控多种生理过程，如细胞周期、细胞迁移和信号传导。

此外，IPs的代谢还与细胞内的多种疾病状态有关，包括癌症、神经疾病和代谢障碍。例如，PI4P 5-激酶（PIP5K1）和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）在肝脏细胞间粘附的形成中起作用，可能促进肿瘤转移。此外，Pip4k2a和Pip4k2b的缺失导致自噬缺陷，进而引发肝脏脂肪变性。PI重塑酶膜结合O-酰基转移酶7（MBOAT7）的丧失则与严重的肝脏疾病相关，包括脂肪变性、炎症和纤维化。这些发现表明，IP代谢的异常可能在肝脏疾病的发展中起到关键作用。

在代谢性肝病（MASLD）的背景下，IP代谢的变化对肝脏健康至关重要。MASLD通常伴随着肝脏脂肪积累超过体重的5%，并且常与肥胖、高血压、血糖异常和血脂异常相关。全球MASLD的患病率估计为38%，其中肥胖人群中的患病率高达75%。IP代谢的紊乱可能促进MASLD的发展，如脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗。例如，IP6的补充已被证明可以减轻氧化应激和肝脏损伤，改善大鼠和小鼠的脂肪肝，并减少结直肠癌的肝转移。这些研究为探讨IP和磷脂酰肌醇在MASLD中的作用提供了理论依据。

MI和DCI在肝脏中的代谢和功能也引起了广泛关注。MI不仅是PI和IPs的前体，还在多种细胞过程中发挥直接作用，如细胞体积调节和细胞信号传导。DCI在胰岛素信号传导中的作用尤为突出，其在肝脏中的代谢紊乱可能导致胰岛素抵抗。此外，DCI的补充已被证明可以促进GLUT4的转位和葡萄糖的摄取，改善胰岛素敏感性。MI和DCI在细胞内的代谢还与线粒体功能和氧化应激密切相关，它们可能通过调节线粒体的分裂和功能，影响肝脏的代谢状态。

PI在细胞膜中不仅作为结构脂质，还作为磷脂酰肌醇的前体，参与多种细胞功能的调控。PI在内质网和高尔基体等细胞器中合成，并通过特定的脂质转运蛋白（LTPs）运输到其他细胞器。PI在细胞膜中的分布对于调控细胞膜的不对称性和膜动力学至关重要。此外，PI还参与GPI锚定蛋白的合成，这些蛋白在细胞表面具有多种功能，包括细胞粘附、信号传导和特定的酶活性。

磷脂酰肌醇的磷酸化和去磷酸化过程由特定的激酶和磷酸酶调控，生成多种磷脂酰肌醇（如PI(3)P、PI(4)P、PI(3,4)P2、PI(3,5)P2、PI(4,5)P2、PI(3,4,5)P3）。这些磷脂酰肌醇在细胞内的分布具有组织特异性，并通过特定的结合域（如FYVE、PX、ENTH、CALM、PDZ、PTB和FERM）招募效应蛋白，从而调控多种细胞功能。例如，PI(3,4,5)P3是PI3K/Akt信号通路中的关键信号分子，通过激活下游信号传导，影响细胞增殖、细胞骨架重组和细胞代谢。PI(3,4)P2则通过调控细胞迁移和细胞极性，影响细胞的生理功能。PI(3,5)P2在神经系统的发育和功能中起重要作用，其在细胞内的分布与神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症）密切相关。

IPs的代谢不仅影响细胞内的信号传导，还可能通过调控钙信号传导、基因表达和细胞代谢，影响肝脏的病理生理过程。例如，IP3通过与内质网上的IP3受体结合，促进钙离子的释放，从而影响细胞的多种功能。IP6（植酸）具有抗炎和抗氧化特性，其补充可能有助于改善MASLD和糖尿病患者的代谢状态。IP7和IP8则通过其独特的高能磷酸基团，参与多种细胞过程，包括细胞周期调控、信号传导和细胞代谢。

此外，IPs的代谢还受到肠道菌群的影响。MASLD患者常伴有肠道菌群的失调，包括肠道菌群多样性降低、有益的革兰氏阳性菌减少以及有害的革兰氏阴性菌增加。这种菌群失调可能促进炎症环境的形成，并导致肠道屏障功能的破坏，进而引发肝脏的炎症和纤维化。肠道菌群衍生的因子（如脂多糖、肽聚糖和DNA）可能通过激活肝脏中的Toll样受体（TLRs）和NADPH氧化酶，影响PI和IP的代谢，进而参与MASLD的发展。

总之，肌醇、磷脂酰肌醇和IPs在细胞信号传导、膜动态和代谢稳态中起着关键作用，特别是在肝脏中。它们的代谢紊乱可能在MASLD的发病机制中起重要作用，如脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗。进一步的研究将有助于更深入地理解这些分子在肝脏疾病中的作用，并为MASLD的治疗提供新的靶点和策略。