基于非酒精性脂肪肝疾病小鼠模型中疗效的跨物种模型的开发，用于预测临床结果

《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》：Development of a Cross-Species Model to Predict Clinical Outcomes Based on Efficacy in Mouse Models of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

　　非酒精性脂肪肝药物开发中存在临床前到临床转化率低的问题。本研究通过整合18种药物的临床试验和动物实验数据，构建了基于ALT变化的指数跨物种预测模型，确定小鼠ALT下降53.3 U/L可达到安慰剂对照显著效应，128.3 U/L阈值超越首个FDA批准药物Resmetirom疗效。该模型经独立数据验证后证实能有效预测人类临床响应，为药物筛选提供量化标准。

　　非酒精性脂肪肝病（NAFLD），现已更名为代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），是一种常见的慢性肝脏疾病。它通常从简单的肝脂肪变（NAFL）发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这是一种更为严重的阶段，其特点是肝脏炎症和肝细胞损伤，可能进一步导致肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌。尽管NAFLD在全球范围内的患病率持续上升，目前的治疗策略主要依赖于生活方式的调整，而在临床实践中实施这些调整往往面临诸多困难。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Resmetirom用于治疗NASH，这标志着该领域的重大进展。然而，该领域仍然存在显著的未满足医疗需求。

在NAFLD的药物开发过程中，临床转化率低和开发周期长是主要障碍。这些挑战源于疾病复杂的、多因素的病理生理机制，以及其缓慢的进展过程。此外，肝活检作为评估和监测疾病阶段的重要手段，往往具有侵入性，这进一步增加了研究的难度。尽管随机对照试验（RCT）仍然是评估疗效的金标准，但其高昂的成本和复杂的操作流程促使研究者寻找更高效的预临床预测工具，以识别具有潜力的药物候选者，并降低临床试验失败的风险。

预临床研究因其成本效益和实验控制性，在识别代谢通路和评估新的治疗靶点方面具有重要价值。然而，将有希望的预临床发现转化为成功的临床结果仍然面临挑战。许多在小鼠模型中有效减少肝脂肪变或炎症的药物，在人体中表现出有限或不一致的疗效。这主要是由于NAFLD在不同物种间的发病机制存在差异，包括基因表达、肠道菌群失调以及其他因素。因此，识别可靠的生物标志物以连接预临床和临床研究，将显著提高转化效率，并有助于优先选择候选化合物进入人体试验。

本研究旨在建立一个定量的跨物种模型，将小鼠ALT的变化与人体ALT的变化模式联系起来，从而为预临床药物筛选提供一个转化框架，并提高NAFLD药物开发的成功率。模型基于预临床研究和临床试验的异质性数据，能够量化跨物种生物标志物的关系，识别可能的干扰因素，并开发预测模型以指导药物开发。ALT是一种常用的肝细胞损伤标志物，我们的前期研究表明，ALT在群体水平上的变化与肝脂肪含量（LFC）存在中度相关性，LFC是NAFLD的临床替代终点。我们还开发了一个将ALT变化与LFC联系起来的预测模型。在小鼠研究中，ALT水平常用于评估肝损伤的严重程度，但其与人体ALT水平之间的相关性尚不明确。如果小鼠ALT的变化能够预测人体ALT的变化，那么就可以从小鼠ALT预测临床LFC，从而有助于识别有效的NAFLD药物候选者。

本研究的数据来源包括已发表的预临床研究和临床试验数据。临床数据来自之前的模型基于元分析（MBMA）研究，这些研究涵盖了NAFLD临床试验数据，并为18种药物提供了ΔΔALT值（治疗组与安慰剂组ALT变化的差异）。鼠类实验数据则通过对中国知网（CNKI）和PubMed数据库的全面文献检索获得，检索日期为2025年2月17日。检索关键词包括“小鼠NAFLD/NASH模型”、“ALT”或“丙氨酸氨基转移酶”以及药物名称。这些数据被用于构建模型，并验证其预测能力。

本研究纳入了16篇文献，提供了18种药物的小鼠和人体数据。其中，五种药物（包括DHA、n-3-PUFA和liraglutide）与多篇小鼠实验文献相关。为了分析，选择了与临床试验剂量最接近的小鼠剂量组。在将剂量转换为体表面积后，计算了小鼠与人体临床剂量之间的剂量差异比率。这些数据为模型的构建和验证提供了基础。

在讨论部分，我们提到FDA和欧洲药品管理局（EMA）的指南明确指出，NASH的预临床数据应具有启发价值，并能预测其是否适合进行临床开发。然而，以往的预临床研究主要集中在药物的安全性、毒性和分布，往往缺乏对疗效的定量预测。因此，许多RCT研究的结果为阴性，未能成功转化预临床发现。为了克服这一问题，我们构建的跨物种模型为预临床研究提供了新的方向，使得药物开发过程更加科学和高效。

本研究的成功在于系统地整理和分析了目前发表的NAFLD临床数据和对应的小鼠实验数据，构建了一个定量的跨物种疗效预测模型。该模型揭示了小鼠和人体ALT变化之间的指数关系，量化了这种数值转换，并为预临床药物筛选提供了可操作的阈值。这种预测模型的建立，为药物开发提供了一个更精准的转化框架，有助于提高药物在临床试验中的成功率。

此外，本研究的资金支持来自三个来源：中国国家自然科学基金（82174229）和上海科技与创新计划（17401970900）。这些资金的投入为研究提供了必要的资源和保障，确保了研究的顺利进行。同时，本研究将遵循系统综述和元分析（PRISMA）指南及其在网络元分析（NMA）中的扩展（NMA.20、NMA.21、NMA.22），以确保研究方法的透明性和可重复性。

在作者贡献部分，Haoxiang Zhu负责数据整理、正式分析、调查、资源、撰写初稿。Jiesen Yu和Jieren Luo负责数据整理。Zihao Cai也参与了数据整理。Lujin Li在概念化、正式分析、资金获取、调查、方法学、项目管理、可视化、验证、监督、软件、写作初稿和编辑方面均有贡献。Qingshan Zheng则负责方法学、调查、资金获取、正式分析和概念化。这些贡献表明，研究团队在数据收集、分析和模型构建方面进行了密切合作，确保了研究的全面性和科学性。

综上所述，本研究通过建立定量的跨物种模型，将小鼠ALT的变化与人体ALT的变化模式联系起来，为NAFLD药物开发提供了新的视角。该模型揭示了小鼠和人体ALT变化之间的指数关系，为预临床筛选提供了可操作的阈值，有助于提高药物在临床试验中的成功率。通过整合预临床和临床数据，本研究不仅为药物开发提供了科学依据，还为未来的研究提供了新的方法和思路。