综述：用于肺癌靶向治疗的表面修饰有机纳米颗粒

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Surface-modified organic nanoparticles for lung cancer targeted therapy

　　肺癌治疗中表面修饰有机纳米颗粒通过靶向配体提高疗效并减少副作用，系统综述了共价与非共价修饰策略及其在EGFR、转铁蛋白受体等肺癌特异性靶点上的应用。

　　肺癌仍然是全球最常见且最致命的癌症类型之一，其高死亡率主要归因于晚期诊断和对标准治疗方案的耐药性。尽管系统性化疗仍然是晚期和转移性肺癌的主要治疗选择，但其疗效受到药物溶解度差、组织分布不具特异性以及严重副作用等因素的限制。近年来，纳米技术作为一种创新的策略被广泛应用于克服这些挑战，特别是有机纳米粒子的使用，展现出了巨大的潜力。表面功能化的纳米粒子能够提高药物在肿瘤细胞中的靶向性，降低对非目标组织的毒性，并改善治疗效果。本文旨在综述针对肺癌治疗的纳米粒子表面修饰策略，重点分析其在靶向治疗中的应用和前景。

肺癌的全球发病率和死亡率在近年来持续上升，根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）的数据显示，2022年全球约有2000万例新的癌症病例被诊断，导致近1000万例癌症相关死亡。其中，肺癌在男女两性中均是最常见的癌症类型，并且是导致死亡率最高的癌症类型之一。每年约有240万例肺癌新病例被确诊，导致约180万例死亡，使其成为癌症相关死亡的主要原因。肺癌主要分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。SCLC占所有肺癌病例的15%，而NSCLC则占85%。这种分类反映了肺癌在病理学和生物学特性上的差异，也为治疗策略的制定提供了依据。

肺癌患者生存率较低，主要原因是疾病在晚期或转移阶段才被诊断，以及对传统化疗治疗方案的耐药性。据统计，只有10%的肺癌患者在确诊后能够实现5年生存率。通常，超过40%的肺癌患者在确诊时已处于第四期，此时联合化疗仍是主要的治疗手段，旨在控制肿瘤细胞的增殖并提高患者的生存率。在第四期中常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、依托泊苷、吉西他滨和培美曲塞等。这些药物在临床实践中被广泛使用，但在治疗过程中仍然面临诸多问题，如药物在全身分布导致的非靶向毒性、难以渗透到缺氧或血流不畅的肿瘤区域、多药耐药性的产生以及对患者生活质量的显著影响。

传统化疗虽然在肺癌治疗中发挥重要作用，但其局限性也日益凸显。因此，研究者们正在积极探索更为有效和精准的治疗策略，特别是在纳米技术领域的应用。纳米载体能够提高药物的靶向性，增强其在肿瘤部位的积累，并减少对健康组织的损害。目前，已有大约20种基于纳米技术的药物输送系统被食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准用于不同类型的癌症治疗。然而，这些批准的纳米载体大多未经过表面修饰，因此，表面修饰技术的进一步发展显得尤为重要。

表面修饰纳米载体已成为纳米医学领域的一个重要研究方向，使纳米粒子能够与特定的配体（如抗体、肽类、适配体、寡糖等）结合，从而实现对肿瘤细胞的精准靶向。表面修饰是指通过改变纳米粒子表面的理化性质，以增强其与生物环境（如目标细胞或组织）的相互作用。这种策略不仅提高了药物的靶向性，还改善了细胞摄取效率，降低了非靶向效应。考虑到肺癌的复杂病理特征和异质性，表面修饰后的纳米粒子在实现更有效和个性化的治疗方面具有显著优势。

尽管已有许多综述文章探讨了纳米粒子在肺癌治疗中的应用，但其中大多数仅关注于一般的纳米载体类型，而缺乏对表面修饰策略的深入分析。此外，以往的综述文章往往缺乏对原始研究的系统性筛选，并且在讨论有机和无机纳米粒子时，未能强调它们在主动靶向中的不同特性和潜在影响。因此，有必要进行一项专注于表面修饰有机纳米粒子在肺癌治疗中的系统性综述。

基于以上背景，本文旨在提供一项更新且具有批判性的综述，分析近年来表面修饰有机纳米粒子在肺癌治疗中的策略和进展。具体而言，本文将重点探讨通过选择性结合到肿瘤细胞表面过表达受体来增强靶向性的修饰技术。此外，还将讨论这些策略如何克服传统化疗的局限性，并提高治疗效果。为了确保综述的全面性和准确性，我们对Web of Science?和Scopus?数据库进行了系统的文献检索，使用关键词“nano*”、“lung cancer”和“functionalization*”或“surface-modified”进行搜索。最终，我们筛选出53篇原始研究文章，这些文章专注于表面修饰有机纳米粒子在肺癌治疗中的开发和应用。涉及无机纳米粒子和综述文章的研究被排除在外。文献检索时间范围为2022年5月至2024年10月，不设出版日期限制。此外，我们还纳入了若干相关文章，以提供背景信息并丰富讨论内容。

纳米粒子的靶向性可以分为被动靶向和主动靶向两种机制。被动靶向主要依赖于纳米粒子的物理特性，如尺寸和表面电荷，使其能够通过增强的渗透和滞留效应（EPR效应）在肿瘤组织中富集。而主动靶向则通过在纳米粒子表面修饰特定的配体，使其能够与肿瘤细胞表面的受体结合，从而实现更精准的靶向输送。这两种靶向机制在纳米粒子的应用中各具特点，被动靶向适用于肿瘤微环境中的普遍现象，而主动靶向则依赖于肿瘤细胞的特异性表达。在肺癌治疗中，这两种靶向机制的结合使用可以进一步提高治疗效果，同时减少对健康组织的损害。

在纳米粒子的表面修饰策略中，可以根据修饰分子与纳米粒子表面之间形成的化学键类型，将其分为共价修饰和非共价修饰两种主要方式。共价修饰通常通过化学反应将配体永久性地结合到纳米粒子表面，从而提高其稳定性和靶向效率。而非共价修饰则依赖于物理相互作用，如静电作用、疏水作用或氢键，使配体能够可逆地结合到纳米粒子表面。这两种修饰方式各有优劣，共价修饰具有较高的稳定性，但可能会影响纳米粒子的生物相容性；而非共价修饰则具有较高的灵活性，但可能面临修饰效率低的问题。因此，在实际应用中，研究者们通常会根据具体的治疗需求和纳米粒子的特性选择合适的修饰方式。

在肺癌治疗中，纳米粒子的表面修饰通常针对肿瘤细胞表面过表达的受体，如表皮生长因子受体（EGFR）、转铁蛋白受体、叶酸受体和分化簇受体44（CD44）等。这些受体在肿瘤细胞中的高表达为纳米粒子的主动靶向提供了可能。通过将特定的配体与这些受体结合，纳米粒子能够更有效地识别和结合到肿瘤细胞表面，从而提高药物的靶向性和治疗效果。此外，研究还表明，表面修饰后的纳米粒子在肿瘤细胞的内吞作用中具有更高的效率，使其能够更有效地将药物递送至目标细胞内部。

纳米粒子的表面修饰对主动靶向效率具有重要影响，其中配体密度和受体介导的内吞作用是关键因素。配体密度是指纳米粒子表面结合的配体数量，它直接影响纳米粒子与目标细胞之间的结合效率和内吞作用的强度。较高的配体密度可以增强纳米粒子与受体之间的亲和力，从而提高其靶向性。然而，过高的配体密度可能会导致纳米粒子的聚集，降低其在体内的分散性，并影响其在肿瘤部位的渗透能力。因此，优化配体密度是提高纳米粒子靶向效率的重要环节。此外，受体介导的内吞作用是纳米粒子进入细胞的重要途径，它依赖于配体与受体之间的特异性结合。研究发现，通过提高配体与受体之间的结合亲和力，可以显著增强纳米粒子的内吞作用效率，从而提高药物的输送效果。

肿瘤微环境对纳米粒子的靶向性和治疗效果具有重要影响。肿瘤微环境包括肿瘤细胞本身、细胞外基质、免疫细胞、血管系统以及各种生物分子。这些因素共同作用，影响纳米粒子在体内的行为和效果。例如，肿瘤组织中的缺氧环境、酸性pH值以及细胞外基质的密集和无序结构，都可能影响纳米粒子的渗透能力和与目标细胞的结合效率。此外，肿瘤微环境中的免疫细胞可能对纳米粒子产生排斥反应，影响其在体内的稳定性。因此，在设计纳米粒子的表面修饰策略时，需要充分考虑肿瘤微环境的特性，以优化其靶向性和治疗效果。

尽管纳米粒子的表面修饰策略在实验室研究中取得了显著进展，但其在临床应用中的潜力仍需进一步验证。近年来，纳米粒子的修饰技术已逐步从实验室走向临床，展现出在肺癌治疗中的广阔前景。其中，一些临床研究已经证明了表面修饰纳米粒子在提高药物靶向性和治疗效果方面的有效性。例如，CALAA-01是一种基于聚合物的纳米粒子，其表面修饰了转铁蛋白，用于递送针对RRM2基因的siRNA。这一研究是首个在人类中实现靶向siRNA递送的临床案例，验证了纳米粒子在靶向治疗中的可行性。

尽管纳米粒子的表面修饰策略在肺癌治疗中展现出良好的前景，但仍然面临诸多挑战。例如，如何在保持纳米粒子稳定性的同时，提高其在体内的靶向性和药物递送效率，仍然是研究者们关注的重点。此外，纳米粒子的表面修饰可能受到肿瘤微环境的影响，如pH值、离子强度以及细胞外基质的组成，这些因素都可能影响修饰效果和药物递送能力。因此，在临床应用中，需要进一步优化纳米粒子的表面修饰策略，以提高其在不同肿瘤微环境中的适应性和有效性。

在肺癌治疗中，纳米粒子的表面修饰策略不仅能够提高药物的靶向性，还能改善治疗效果。然而，要实现这一目标，仍需解决一些关键问题。例如，如何提高纳米粒子的生物相容性，使其在体内具有较低的毒性和较高的稳定性；如何优化纳米粒子的表面修饰方式，使其能够更有效地结合到肿瘤细胞表面；如何提高纳米粒子的药物载量，使其能够更有效地递送治疗药物。此外，还需要考虑纳米粒子的制备成本和规模化生产问题，以确保其在临床应用中的可行性。

随着研究的不断深入，纳米粒子的表面修饰策略在肺癌治疗中的应用前景愈发广阔。未来的研究方向可能包括开发更加高效的靶向配体，提高纳米粒子的药物载量和稳定性，以及探索纳米粒子在不同肿瘤微环境中的适应性。此外，还需要进一步研究纳米粒子在体内的代谢和排泄机制，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。通过不断优化和改进纳米粒子的表面修饰策略，有望实现更加精准和有效的肺癌治疗，为患者提供更好的治疗选择。

综上所述，纳米粒子的表面修饰策略在肺癌治疗中具有重要的应用价值。通过提高纳米粒子的靶向性，减少对健康组织的损害，增强药物的输送效率，可以显著改善肺癌的治疗效果。然而，要实现这一目标，仍需克服诸多挑战，如优化修饰方式、提高药物载量、增强生物相容性等。未来的研究应进一步探索这些策略在临床应用中的潜力，并推动其在肺癌治疗中的实际应用。通过不断改进和创新，纳米粒子的表面修饰技术有望成为肺癌治疗的重要工具，为患者提供更加有效和精准的治疗方案。