综述：免疫检查点抑制剂相关的血小板减少症：当前状况与未来展望

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immune checkpoint inhibitor-related thrombocytopenia: Current status and future perspectives

　　免疫检查点抑制剂相关血小板减少症（irTCP）的发生机制、临床表现、诊断及管理策略研究。irTCP作为重要血液毒性影响治疗结局，其免疫介导的血小板破坏机制及临床监测难点亟待解决。

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗领域取得了显著的进展，其通过激活机体免疫系统来攻击和清除恶性细胞，为许多癌症患者带来了新的希望。然而，随着ICIs的广泛应用，其相关的不良反应，尤其是免疫相关性血小板减少症（irTCP），也逐渐引起了医学界的关注。irTCP不仅可能影响治疗效果，还对患者的生活质量造成严重影响。因此，深入研究irTCP的机制、临床表现、诊断方法以及管理策略，对于优化ICIs的应用和提高患者预后具有重要意义。

### 免疫检查点抑制剂与免疫相关不良反应

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路，如程序性死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），从而增强T细胞的活性和增殖能力。这些通路原本用于防止免疫系统过度激活，避免对自身组织造成损伤。然而，当这些抑制性信号被阻断后，免疫系统可能对正常组织产生过度反应，导致一系列免疫相关不良反应（irAEs），如内分泌疾病、肺炎、肝炎、甲状腺炎、肾炎和结肠炎等。此外，ICIs还可能影响造血系统，引发血小板减少等血液学毒性反应。

在所有irAEs中，irTCP是一个较为特殊且值得关注的并发症。其特点是血小板数量的减少，可能导致严重的临床后果，如出血倾向增加，甚至危及生命。值得注意的是，虽然irTCP的发病率相对较低，但已有多个研究证实其在不同癌症类型中的发生率。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、淋巴瘤、胰腺癌和肾细胞癌（RCC）等疾病中，irTCP均被报道为一种重要的血液学毒性。然而，由于irTCP的发生机制尚不完全明确，且其临床表现可能与其他原因导致的血小板减少症相似，因此在诊断和管理方面仍面临一定挑战。

### 免疫系统激活与血小板生成的关系

血小板的生成与免疫系统的激活密切相关，特别是在炎症和免疫反应的背景下。传统上，血小板被认为是止血过程中的关键因子，但在近年来的研究中，其在免疫调节中的作用也逐渐被揭示。血小板能够通过释放细胞因子和生长因子，调节免疫细胞的活性，并参与炎症环境的形成。在免疫系统被激活时，例如在感染或肿瘤反应中，血小板的生成可能会受到一定程度的影响，甚至出现异常。

值得注意的是，免疫检查点抑制剂的使用可能会加剧这一过程。一方面，ICIs通过增强T细胞的活性，可能对血小板的生成或存活产生负面影响；另一方面，免疫系统的过度激活也可能导致血小板的异常消耗。这种复杂的相互作用使得irTCP的发生机制更加多样化，同时也增加了其诊断和治疗的难度。

### irTCP的流行病学特征

近年来，irTCP在多种癌症类型中的发生率逐渐受到关注。尽管目前尚无法准确统计其发病率，但已有多个研究指出，irTCP的发生率可能在0.2%至2.8%之间。这一数据表明，虽然irTCP并不是最常见的irAEs，但其临床意义不容忽视。在一些研究中，irTCP被发现与患者预后存在一定的关联，尤其是在高剂量ICIs治疗或联合治疗方案中，irTCP的发生率可能更高。

此外，irTCP的发生时间也具有一定的不确定性。在某些情况下，血小板减少可能在治疗开始后的几周或几个月内出现，甚至在治疗结束后仍可能持续存在。这种延迟发生的特点使得临床医生在监测患者时需要保持高度警惕，尤其是在治疗初期和后期阶段。

### irTCP的临床表现与诊断

irTCP的临床表现可以从轻微到严重不等，常见的症状包括皮肤出血点、紫癜、鼻出血等。在严重情况下，患者可能出现消化道出血或颅内出血，这些并发症可能危及生命。因此，及时识别和诊断irTCP对于改善患者预后至关重要。

诊断irTCP主要依赖于血液检查，特别是血小板计数的测定。然而，由于血小板减少可能由多种因素引起，如感染、抗生素使用、其他药物（如化疗药物）或肝功能障碍，因此在诊断过程中需要排除这些非免疫相关因素。此外，一些研究指出，irTCP患者体内可能检测到与血小板表面糖蛋白相关的自身抗体，这一发现为免疫介导性血小板破坏提供了有力的证据。

### irTCP与生存率的关系

虽然irAEs与患者总体生存率（OS）之间存在一定的关联，但目前关于irTCP与生存率的研究仍较为有限。一项由Haddad等人进行的研究发现，相较于没有血小板减少或血小板减少与ICIs无关的患者，那些出现3级或以上irTCP的患者生存率明显较低（P<0.05）。这一结果表明，irTCP可能不仅是一个单纯的不良反应，还可能对患者的生存产生深远影响。

其可能的机制包括血小板减少导致的出血风险增加，从而影响患者的治疗依从性和生活质量。此外，irTCP的发生可能反映了免疫系统的过度激活，这种状态可能与肿瘤的进展或治疗反应存在某种关联。因此，深入研究irTCP与生存率之间的关系，有助于更好地理解其在肿瘤治疗中的潜在作用。

### 免疫介导性血小板破坏的机制

目前，关于irTCP的发生机制，最普遍的假设是免疫介导性血小板破坏。这一机制得到了多项研究的支持，其中一些研究发现，irTCP患者体内存在高水平的血小板相关自身抗体。这些自身抗体能够识别并结合血小板表面的特定抗原，导致血小板的清除。这种免疫反应可能是由于ICIs对免疫系统的作用，使得原本受抑制的免疫反应被激活，从而对血小板产生攻击。

此外，一些研究还提出了其他可能的机制，如T细胞介导的巨核细胞凋亡或血小板生成的抑制。这些机制可能共同作用，导致irTCP的发生。例如，T细胞可能通过释放细胞因子，影响巨核细胞的分化和成熟，从而减少血小板的生成。另一方面，某些免疫检查点抑制剂可能直接干扰血小板的生成过程，使得血小板数量下降。

### 监测与评估的重要性

鉴于irTCP的复杂性和潜在的严重后果，对接受ICIs治疗的患者进行定期监测和评估显得尤为重要。ICIs的治疗不仅可能引发对肿瘤细胞的免疫反应，还可能激活免疫系统对正常组织的攻击。因此，建立一个结构化的监测框架，有助于早期发现irTCP并采取相应的干预措施。

在临床实践中，血小板计数的监测是识别irTCP的关键手段。然而，仅仅依靠血小板计数可能不足以全面评估患者的状况。因此，建议结合其他实验室检查，如凝血功能测试、肝功能评估等，以更准确地判断irTCP的严重程度和潜在病因。此外，医生还需要关注患者的临床症状，如出血倾向、皮肤变化等，以便及时调整治疗方案。

### 新型免疫检查点抑制剂的发展

随着对irTCP等不良反应的深入研究，科学家们也在积极探索新型免疫检查点抑制剂的开发，以减少不良反应的发生率并提高治疗效果。近年来，纳米技术在靶向药物输送中的应用成为了一个备受关注的研究方向。通过利用纳米载体，可以实现对免疫检查点抑制剂的精准释放，从而减少对正常组织的副作用。

纳米技术的优势在于其可控的释放能力和较低的脱靶效应。这使得新型ICIs能够在更安全的条件下发挥作用，同时提高其在肿瘤微环境中的靶向性。此外，纳米载体还可能增强药物的稳定性和生物利用度，从而提高治疗效果。因此，未来的研究方向之一是开发基于纳米技术的新型ICIs，以优化其治疗效果并降低不良反应的发生率。

### 未来的研究方向与临床应用

尽管目前对irTCP的研究已经取得了一定进展，但仍有许多问题需要进一步探索。首先，需要更加深入地研究irTCP的发生机制，以明确其与免疫系统激活之间的关系。其次，应进一步探讨irTCP与患者预后之间的联系，以便为临床提供更有针对性的治疗建议。此外，开发更准确的诊断方法和更有效的管理策略也是未来研究的重要方向。

在临床应用方面，医生需要更加重视对接受ICIs治疗的患者的监测，尤其是在治疗初期和后期阶段。同时，应加强对irTCP的识别和处理能力，以减少其对患者生存和生活质量的影响。此外，研究者还应关注新型ICIs的开发，探索如何在提高治疗效果的同时，降低不良反应的发生率。

综上所述，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中发挥着重要作用，但其相关的不良反应，尤其是免疫相关性血小板减少症，也需要引起足够的重视。通过深入研究irTCP的机制、临床表现、诊断方法和管理策略，不仅可以提高ICIs的应用安全性，还可能为未来的癌症治疗提供新的思路和方向。