《Current Opinion in Systems Biology》：Host-targeted antivirals as broad-spectrum inhibitors of respiratory viruses
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本文综述了宿主靶向抗病毒药物（HTAs）的潜力，通过抑制sialic acid受体、脂质、PIKs、MAPKs、细胞解旋酶和核酸合成通路等宿主因子，解决传统抗病毒药物耐药性和窄治疗窗的问题，并探讨其从体外到体内疗效的转化挑战。
鲁道夫·K·贝兰（Rudolf K. Beran）、阿里亚·维贾普拉普（Arya Vijjapurapu）、瓦尔莎·奈尔（Varsha Nair）、威尼斯·杜邦（Venice Du Pont）
吉利德科学公司（Gilead Sciences），美国加利福尼亚州福斯特城（Foster City, CA, USA）
呼吸道病毒，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、人类鼻病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2），是全球急性呼吸道感染的主要原因之一。抗病毒药物开发的策略包括直接作用抗病毒药（DAAs），这类药物可以抑制病毒蛋白；以及针对宿主因素的抗病毒药（HTAs），它们作用于病毒生命周期所需的宿主因子。直接作用抗病毒药通常具有病毒特异性，因此对于新出现的病毒（如新型冠状病毒）或较少见的呼吸道病毒（如人类偏肺病毒）存在疗效缺口。此外，由于病毒聚合酶的保真度较低，直接作用抗病毒药容易产生耐药性，而针对宿主因素的抗病毒药则作用于保守的宿主蛋白，这些蛋白由于遗传稳定性较高，不易发生病毒逃逸。目前有多种针对病毒入侵、复制、组装或出路的宿主因素抗病毒药正在研究中。开发有效广谱宿主因素抗病毒药的关键挑战在于将体外药效转化为体内疗效。本文综述了呼吸道病毒生命周期中关键的宿主因子——包括唾液酸受体、脂质、磷脂酰肌醇激酶、丝裂原活化蛋白激酶、细胞解旋酶和核苷酸生物合成途径——以及正在探索的用于这些靶点的小分子抑制剂和生物制剂。
引言
呼吸道病毒感染仍然是急性疾病的主要原因，对全球健康负担构成重大影响，尤其是对婴儿、老年人和免疫功能低下的人群[1]。流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和人类鼻病毒（HRV）等引起的呼吸道病毒感染的普遍性，以及严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）等新病原体的出现，加上对现有抗病毒疗法的耐药性增加，凸显了迫切需要创新性的广谱抗病毒策略[2]。流感病毒、SARS-CoV-2和RSV感染部分通过疫苗接种、小分子抗病毒药物和抗体得到控制。然而，目前尚无针对HRV、人类偏肺病毒或副流感病毒（HPIV）感染的疫苗或批准的抗病毒药物[3]。
直接作用抗病毒药（DAAs）因其特异性、良好的安全性以及经过临床验证的作用机制而成为研究热点[4]。虽然DAAs通常针对单一病毒，但某些药物类别（如核苷抑制剂）可以对多种病毒家族表现出抗病毒活性，不过其抗病毒效果可能因病毒种类而异[5]。现有DAAs对呼吸道病毒的有效性也可能受到耐药性出现和治疗窗口狭窄的限制。例如，流感病毒可以迅速对小分子神经氨酸酶（如奥司他韦）和内切核酸酶抑制剂（如巴洛沙韦）产生耐药性[6]。同样，RSV可以通过F蛋白突变对直接作用融合抑制剂（如帕利珠单抗和莫塔珠单抗）和小分子抑制剂（如普雷萨托韦）产生耐药性[7]。HRV的广泛血清型多样性限制了DAAs的广谱疗效，例如小分子衣壳抑制剂普莱科纳林（Pleconaril）的效果就说明了这一点[8]。观察发现，SARS-CoV-2在体外对蛋白酶抑制剂尼马特雷韦（Nirmatrelvir，Paxlovid）和单克隆抗体也产生了耐药性[2]。
鉴于DAAs的局限性，针对宿主因素的抗病毒药（HTAs）成为实现广谱抗病毒疗效的更有吸引力的替代策略[9]。在某些情况下，肿瘤药物被重新用于HTAs（例如针对磷脂酰肌醇激酶（PIKs）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、细胞解旋酶和核苷酸生物合成途径的药物），因为这些宿主途径在癌症和病毒感染中都起着作用。癌细胞和病毒常常利用类似的细胞途径（如细胞增殖、代谢和凋亡途径）来维持生长[10]。由于宿主因素相对于病毒靶点具有更高的遗传稳定性，HTAs比病毒靶点更难产生耐药性[11, 12]。尽管HTAs具有优势，但其开发过程需要平衡足够的抗病毒疗效和安全性，以确保可接受的治疗窗口。本文综述了与呼吸道病毒感染相关的几个宿主因子，包括唾液酸受体、脂质、磷脂酰肌醇激酶（图1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、细胞解旋酶和核苷酸生物合成途径，以及调节这些靶点的治疗药物。
部分内容
唾液酸受体
唾液酸是神经氨酸的九碳单糖衍生物，通过各种糖苷键连接到碳水化合物链上（图1a）[13]。它们结构多样，参与多种生理过程，如细胞间信号传导、聚集和免疫反应[14]。呼吸道病毒（包括流感病毒、冠状病毒、RSV和HRV）利用唾液酸受体来促进病毒附着、入侵和释放，或作为共受体
脂质
脂质是一类多样的疏水性有机化合物，包括脂肪、磷脂和类固醇，为宿主细胞提供能量储存、信号传导、膜组织和蛋白质运输功能[19]。呼吸道病毒依赖宿主脂质进行入侵、复制或组装，并可能调节脂质信号通路以逃避炎症或抑制免疫反应（图1b）[20, 21]。由于脂质在呼吸道病毒复制中的关键作用，它们已成为
磷脂酰肌醇激酶
磷脂酰肌醇激酶（PIKs）是细胞过程的关键调节因子，包括翻译、代谢和细胞死亡。PIKs催化磷脂酰肌醇的生成，其代谢在疾病状态和病毒感染中受到影响[30]。某些正链RNA病毒（如小RNA病毒）进入细胞后会激活宿主磷脂酰肌醇4-激酶β（PI4KB），增加磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）的水平，从而促进病毒复制
丝裂原活化蛋白激酶通路
丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是一类Ser/Thr激酶，由多种细胞外刺激激活，驱动重要的细胞信号通路[36]。在14种哺乳动物MAPKs中，细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、c-Jun氨基（N）末端激酶（JNKs）和p38已被广泛研究[36]。它们共同调控细胞增殖、分化、代谢和凋亡等关键细胞过程[37]。多种RNA和DNA病毒利用MAPKs进行复制细胞解旋酶
细胞解旋酶eIF4A和DDX3属于DEAD-box RNA解旋酶超家族，对细胞和IRES依赖的病毒翻译至关重要[42]。RNA病毒依赖eIF4A和DDX3来翻译它们的mRNA，因为其5’非编码区的复杂结构需要在翻译起始时解旋以形成43S前起始复合物[42, 43]。选择性地抑制这些解旋酶作为广谱呼吸道抗病毒药的理由在于它们能够选择性地抑制病毒mRNA的翻译核苷酸生物合成途径
由于呼吸道病毒依赖这一途径进行复制，针对宿主核苷酸生物合成成为一种有前景的抗病毒策略[48]。抑制参与核苷酸生物合成的关键酶（如二氢奥罗酸脱氢酶（DHODH）和肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH）可以减少核苷酸的可用性，从而限制病毒复制并降低耐药性的产生可能性（图2c）[49]。DHODH的小分子抑制剂结论与展望
针对宿主因子是治疗呼吸道病毒感染（包括流感病毒、冠状病毒、RSV和HRV）的理想策略，特别是在新出现的流行病期间。与直接作用抗病毒药相比，宿主因素抗病毒药具有广谱活性、较低的耐药性风险以及对新兴病毒更有效的潜力。此外，具有足够广谱活性的宿主因素抗病毒药可能提供“病毒不可知”的治疗选择，从而实现早期治疗
利益冲突声明
所有作者可能持有吉利德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）的股票或股票期权。
