综述：针对败血症中的NLRP3炎症小体：分子机制与治疗策略

《Cytokine & Growth Factor Reviews》：Targeting the NLRP3 inflammasome in sepsis: molecular mechanisms and therapeutic strategies

　　脓毒症是由宿主对感染的不当免疫反应引发的器官功能障碍综合征，NLRP3炎症小体通过调控IL-1β和IL-18释放介导免疫应答。其适度激活清除病原体，过度激活则导致“炎症风暴”和免疫抑制，最终引发多器官衰竭。本文系统阐述脓毒症病理生理机制及NLRP3炎症小体激活的双重调控作用，总结MCC950、ZYIL1、DFV890等临床前研究阶段抑制剂的开发进展与挑战，提出靶向NLRP3的精准治疗策略。

　　### NLRP3 炎症小体在脓毒症中的双重作用及其靶向治疗的前景

脓毒症是一种由感染引发的全身性炎症反应综合征（SIRS），其临床诊断标准在历史上一直存在争议。随着医学研究的深入，对脓毒症的理解不断深化，尤其是在2016年发布的Sepsis-3定义中，将脓毒症重新定义为由宿主对感染的失调反应所导致的危及生命的器官功能障碍。这一定义的转变不仅强调了器官功能障碍在诊断中的核心地位，还引入了SOFA（Sequential Organ Failure Assessment）评分系统，以更精准地评估患者的病情严重程度和预后风险。同时，Sepsis-3还废除了“严重脓毒症”这一术语，并将“脓毒症休克”重新归类为脓毒症的一个亚型，这为临床诊断和治疗提供了更清晰的框架。

脓毒症的病理生理机制复杂且高度异质化，通常包括失调的宿主反应、过度的炎症反应、凝血系统紊乱、免疫抑制以及器官功能障碍等多个阶段。在这一过程中，宿主对感染的反应是关键因素，它不仅可能引发炎症风暴，还会导致免疫系统功能的破坏。然而，适度的炎症反应有助于清除病原体，维持宿主的免疫防御能力。随着脓毒症的进展，过度的炎症反应可能演变为免疫抑制状态，这种状态不仅削弱了机体的抗感染能力，还增加了继发感染的风险，从而显著提高了患者的死亡率。

在这一复杂的免疫反应中，NLRP3炎症小体作为先天免疫系统的重要传感器，发挥着关键作用。NLRP3炎症小体是一种由NLRP3、ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain）和caspase-1组成的多蛋白复合体，其激活过程涉及多种信号通路。NLRP3能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），例如细菌释放的脂多糖（LPS）、肽聚糖，以及宿主细胞损伤后释放的ATP、胆固醇晶体、单钠尿酸晶体等。这些信号触发NLRP3的激活，进而促进caspase-1的激活，导致IL-1β和IL-18的成熟和释放，同时诱导细胞焦亡（pyroptosis）。这种细胞焦亡不仅有助于清除感染，还可能加剧炎症反应，进而引发多器官功能障碍。

尽管NLRP3炎症小体在脓毒症的免疫调控中扮演着重要角色，但其激活的调控机制仍然存在诸多未解之谜。研究表明，NLRP3的激活通常需要两个步骤：首先是由PRRs（如Toll样受体、NOD样受体、IL-1受体和肿瘤坏死因子受体）识别PAMPs或DAMPs，从而启动NF-κB等信号通路，上调NLRP3、IL-1β和IL-18的表达；其次，通过特定的刺激信号（如K?外流、Ca2?动员、溶酶体破裂和线粒体功能障碍）促进NLRP3的完全激活，形成完整的炎症小体复合物。这一过程中的关键信号包括K?的释放，它不仅是NLRP3激活的重要下游效应，也显示出对NLRP3的特异性。此外，Ca2?动员在NLRP3的激活过程中也起着重要作用，其通过细胞内钙库释放和细胞膜通道的开放，促进炎症反应的持续和增强。

然而，NLRP3的过度激活可能带来严重的后果。它不仅会引发持续的炎症风暴，还会导致免疫细胞的耗竭、凋亡和功能紊乱，从而引发免疫抑制状态。这一状态在脓毒症的后期尤为明显，表现为淋巴细胞减少、细胞因子释放失衡、抗原呈递细胞（APCs）功能受损等。例如，一项临床研究发现，脓毒症患者在发病后第7天会出现免疫抑制的显著变化，包括LOX-1 PMN-MDSCs（髓系抑制细胞）的显著增加、IL-10水平升高以及mHLA-DR（主要组织相容性复合体II类分子）表达下降，这些变化与较高的28天死亡率相关。相比之下，那些在发病初期表现出较轻炎症反应的患者则能够在两周内迅速恢复，预后较好。

为了应对脓毒症带来的挑战，近年来NLRP3炎症小体的抑制剂成为研究的热点。NLRP3的过度激活是导致脓毒症恶化的重要因素，因此，开发针对NLRP3的特异性抑制剂可能为脓毒症治疗提供新的思路。目前，已有多种NLRP3抑制剂进入临床试验阶段，包括MCC950、Glyburide、ZYIL1、DFV890、OLT 1177、Inzomelid、Selnoflast、HT-6184、VTX 2735、VTX 3232以及NT-0796等。这些化合物通过不同的机制抑制NLRP3的激活，例如通过阻断ATP酶活性、干扰K?或Ca2?的动员，或抑制炎症小体的组装。

MCC950是目前研究最为深入的NLRP3抑制剂之一，它通过特异性结合NLRP3的NACHT结构域，阻止ATP水解，从而稳定NLRP3在非激活状态。在多种动物模型中，MCC950显示出良好的抗炎和器官保护效果，例如在CAPS（家族性冷性自身炎症综合征）模型中，它能够有效抑制NLRP3的过度激活，减少炎症因子的释放。然而，MCC950在临床试验中因显著的肝毒性而终止开发，这提示了在开发NLRP3抑制剂时，必须高度重视其安全性和对特定组织的渗透性。

除了MCC950，其他NLRP3抑制剂也在不同阶段的临床研究中展现出潜力。例如，Glyburide作为一种经典的磺酰脲类降糖药物，虽然其主要作用是通过抑制ATP敏感性K?通道来降低血糖，但它在抑制NLRP3炎症小体激活方面也表现出一定的效果，尤其是在脓毒症休克模型中，高剂量Glyburide能够提高生存率。然而，其应用受到低血糖副作用的限制，使得其在炎症性疾病中的使用受到一定约束。

ZYIL1是一种口服NLRP3抑制剂，具有广泛的治疗潜力。在一项针对CAPS患者的II期临床试验中，ZYIL1在治疗开始后的几天内显著改善了临床症状，降低了炎症标志物和疾病活动指数。此外，ZYIL1还在针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期临床试验中显示出良好的安全性和耐受性。DFV890是由诺华制药开发的一种外周限制性NLRP3抑制剂，其通过特异性结合NLRP3的NACHT结构域，阻止其激活。在一项针对新冠病毒肺炎患者的II期临床试验中，尽管DFV890的疗效未显示出显著优于标准治疗，但其在促进病毒清除、改善临床状况和提高生存率方面展现出一定的潜力。

OLT 1177是一种能够通过抑制NLRP3的ATP酶活性来阻断炎症小体激活的口服和局部使用的药物。它在心血管疾病、痛风和骨关节炎等疾病的II期临床试验中显示出良好的安全性和有效性。例如，在一项针对痛风患者的II期试验中，OLT 1177显著减轻了关节疼痛，而其正在进行的II/III期PODAGRA试验将进一步评估其在脓毒症相关炎症中的作用。此外，OLT 1177还在糖尿病及其并发症、斯金纳综合征和与新冠病毒相关的早期细胞因子释放综合征等疾病的临床试验中显示出应用前景。

Inzomelid和Selnoflast是由Inflazome公司开发的NLRP3小分子抑制剂，它们是基于MCC950进行优化的产物。Inzomelid因其能够穿透血脑屏障而被开发用于神经退行性疾病，但在罗氏公司的开发计划中已被暂停。相比之下，Selnoflast则专注于针对全身性炎症疾病，目前正在进行II期临床试验，评估其在溃疡性结肠炎和慢性阻塞性肺病（COPD）中的应用。HT-6184则通过阻断NLRP3与NEK7的相互作用来抑制炎症小体的形成，其在II期临床试验中表现出良好的安全性和显著的抑制效果。VTX 2735是一种针对CAPS的II期药物，其通过抑制NLRP3的激活，有效减少了IL-1β的释放。而VTX 3232则是一种能够穿透中枢神经系统（CNS）的药物，目前在帕金森病的IIa期临床试验中进行评估。

NT-0796和NT-0249是由NodThera公司开发的NLRP3抑制剂，其中NT-0796在体内代谢为NDT-19795，该化合物能够有效结合NLRP3的NACHT结构域，从而抑制IL-1β和IL-18的释放。在帕金森病的Ib/IIa期临床试验中，NT-0796显示出对炎症和疾病标志物的显著降低。相比之下，NT-0249虽然在I期临床试验中表现出良好的耐受性，但其无法穿透血脑屏障，因此在某些神经系统疾病中的应用受限。

尽管NLRP3抑制剂在临床研究中展现出一定的前景，但它们在脓毒症中的应用仍面临诸多挑战。一方面，许多NLRP3抑制剂的药代动力学特性，如血脑屏障穿透性、选择性和安全性，需要进一步优化。另一方面，脓毒症的复杂性和异质性意味着，针对NLRP3的治疗策略必须考虑患者的个体差异，例如免疫特征（如mHLA-DR表达水平和IL-10浓度）以及疾病的阶段。因此，未来的研究方向可能包括开发更具选择性和安全性的NLRP3抑制剂，以及探索基于患者免疫状态的精准治疗策略。

综上所述，NLRP3炎症小体在脓毒症的发病机制中起着双重作用。在早期阶段，适度的激活有助于清除病原体，维持免疫防御；而在后期，过度的激活则可能导致免疫抑制，增加死亡风险。因此，NLRP3的调控在脓毒症的治疗中具有重要意义。随着新型NLRP3抑制剂的不断研发和临床试验的推进，未来有望通过靶向NLRP3炎症小体，为脓毒症患者提供更有效的治疗方案。然而，这一过程仍需克服诸多科学和临床挑战，以确保药物的安全性和有效性。