MOTS-c通过Nrf2依赖性机制减轻线粒体功能障碍，从而引发焦亡（pyroptosis）和软骨退化，这些现象与骨关节炎（osteoarthritis）的发生密切相关

《Free Radical Biology and Medicine》：MOTS-c attenuates mitochondrial dysfunction induces pyroptosis and cartilage degradation in osteoarthritis via an Nrf2-Dependent Mechanism

　　MOTS-c通过调控Nrf2/TXNIP/NLRP3轴抑制炎症反应和ECM降解，有效延缓骨关节炎进展，为治疗提供新靶点。

　　本研究聚焦于一种由线粒体来源的肽——MOTS-c，在骨关节炎（Osteoarthritis, OA）中的作用机制及其治疗潜力。骨关节炎是一种常见的慢性退行性疾病，主要表现为关节软骨的退化和关节间隙的狭窄，进而引发疼痛和活动受限。该病在老年人群中尤为普遍，已成为全球范围内导致残疾的重要原因之一。据研究显示，到2020年，全球患有骨关节炎的人口已达到5.95亿，占全球总人口的7.6%，相较于过去几十年，这一数字增长了132%。骨关节炎的发病机制复杂，涉及年龄、遗传、创伤和代谢等多方面的因素。同时，炎症因子的高表达和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的大量产生，也在炎症微环境中加速了疾病的发展。目前，针对骨关节炎的治疗手段相对有限，大多数方法仅能缓解疼痛，无法从根本上解决疾病症状，而药物治疗则可能伴随多种副作用。因此，探索其发病机制并寻找更有效的治疗策略成为迫切需求。

骨关节炎的病理过程中，软骨细胞（chondrocytes）的程序性死亡——焦亡（pyroptosis）起到了关键作用。焦亡是由炎性小体（inflammasomes）介导的一种细胞死亡形式，其核心机制包括炎性小体传感器蛋白在细胞质中的寡聚化，招募细胞内适配蛋白（如ASC），进而激活caspase-1/4/5/11等蛋白酶。这些激活的caspase能够切割Gasdermin D（GSDMD），解除其抑制作用，使得GSDMD的N端结构域在细胞膜上形成直径为10-20纳米的孔洞。随着细胞肿胀和破裂，IL-1β和IL-18等促炎因子被释放，进一步放大炎症反应，加速骨关节炎的进展。目前已知的炎性小体类型包括NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP9、NLRC4、AIM2等，其中NLRP3炎性小体是研究最为广泛的一种。NLRP3炎性小体介导的软骨细胞焦亡，不仅促进细胞死亡，还通过释放基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）加速细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的降解，从而推动骨关节炎的发病与恶化。因此，抑制NLRP3炎性小体的活性被视为治疗骨关节炎的一种潜在策略。

线粒体在细胞的多种功能中扮演着重要角色，包括有氧呼吸、能量生成和氧化过程的调控。线粒体损伤会导致ROS的过度生成，从而激活NLRP3炎性小体及其他炎症信号通路，形成一种恶性循环。在这一过程中，硫氧还蛋白互作蛋白（Thioredoxin-interacting protein, TXNIP）起到了关键的桥梁作用。TXNIP在细胞内ROS水平升高时会与硫氧还蛋白（Trx）分离，并与NLRP3结合，将氧化应激信号转化为炎症信号，进而激活下游的炎症通路。在正常生理条件下，TXNIP的表达受到核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）的调控。Nrf2是一种对氧化应激敏感的转录因子，能够结合抗氧化反应元件（antioxidant response elements, AREs），促进多种抗氧化基因的表达，如NAD(P)H脱氢酶醌1（NQO1）和血红素加氧酶-1（HO-1），从而保护细胞免受ROS引发的氧化损伤。此外，Nrf2还通过调控线粒体脂肪酸氧化、维持线粒体DNA稳定性、确保ATP生成以及调节线粒体动力学，来维持细胞稳态。因此，Nrf2/TXNIP/NLRP3轴在骨关节炎的治疗中展现出巨大的潜力。

MOTS-c是一种源自线粒体基因组12S rRNA的线粒体衍生肽，近年来被证实为线粒体逆向信号（mitochondrial retrograde signaling）的重要调节因子。该肽能够通过多种机制影响细胞功能，包括促进线粒体稳态、调节氧化应激和炎症反应。研究发现，MOTS-c可以进入细胞核，通过降低氧消耗和ROS生成来提高线粒体膜电位，从而增强线粒体的稳定性。此外，MOTS-c还被证实具有改善线粒体功能的能力，能够预防肥胖、糖尿病、骨质疏松和衰老等疾病。除了这些作用，MOTS-c还对细胞死亡、炎症和氧化应激等多种细胞调节过程产生影响。例如，MOTS-c已被证明具有显著的抗炎特性，其在治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引发的脓毒症、脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤以及硫酸葡聚糖钠（DSS）诱发的结肠炎中展现出良好的疗效。在应激刺激下，MOTS-c能够调节大量基因的表达，并与应激反应转录因子（如Nrf2）相互作用，通过调控逆向信号影响核基因表达，从而维持细胞内环境的稳态。

基于上述背景，本研究旨在深入探讨MOTS-c在骨关节炎中的作用机制，尤其是其通过Nrf2/TXNIP/NLRP3轴调控NLRP3炎性小体活性和软骨细胞焦亡的能力。研究发现，在成功建立骨关节炎模型的小鼠中，血清中MOTS-c的含量显著低于正常小鼠。这表明MOTS-c的表达水平可能与骨关节炎的发生和发展存在一定的关联。进一步实验显示，MOTS-c在浓度逐渐增加至40 μM时，对软骨细胞的毒性作用并不明显，说明其在治疗剂量范围内具有良好的安全性。此外，MOTS-c能够有效改善线粒体功能，抑制LPS诱导的氧化应激和软骨细胞焦亡，从而调控细胞外基质的代谢平衡。研究还发现，MOTS-c不仅能够抑制促炎因子的表达，还能促进细胞外基质主要成分的表达，并抑制基质金属蛋白酶的产生，从而减缓关节软骨的退化和疾病进展。

为了验证MOTS-c在体内的治疗效果，研究人员构建了小鼠骨关节炎模型，并通过影像学和组织病理学分析评估了MOTS-c的作用。结果显示，MOTS-c能够有效延缓关节软骨的退化，改善骨关节炎的病程发展。这些发现不仅揭示了MOTS-c在软骨细胞中的内在调控机制，还为其在骨关节炎治疗中的应用提供了理论依据。研究结果表明，MOTS-c通过调控Nrf2/TXNIP/NLRP3轴，能够抑制NLRP3炎性小体的激活和软骨细胞焦亡，从而缓解炎症反应和细胞外基质的降解，为骨关节炎的治疗提供了新的思路。

综上所述，本研究系统地分析了MOTS-c在骨关节炎中的作用机制，发现其能够通过调控Nrf2/TXNIP/NLRP3轴，有效抑制炎症反应和细胞外基质的降解，从而延缓疾病的进展。这一研究不仅丰富了我们对MOTS-c在骨关节炎中的作用的理解，还为开发新型治疗策略提供了重要的理论支持。此外，MOTS-c在改善线粒体功能、调节氧化应激和炎症反应方面展现出良好的潜力，这使得其成为一种值得进一步研究的治疗靶点。未来的研究可以进一步探索MOTS-c在不同类型的骨关节炎模型中的应用效果，以及其在临床转化中的可行性和安全性。同时，也可以结合其他治疗方法，如基因治疗、药物治疗或物理治疗，来评估MOTS-c在综合治疗中的作用。通过这些研究，我们有望为骨关节炎患者提供更加有效的治疗方案，提高其生活质量，减轻疾病带来的负担。