慢性肾脏病对阿尔茨海默病血液生物标志物磷酸化tau与β淀粉样蛋白的不同影响研究

《Clinical Chemistry》：A-112 Differential effects of chronic kidney disease on circulating concentrations of phosphorylated tau and beta amyloid Alzheimer’s Disease blood biomarkers

　　本研究针对慢性肾脏病(CKD)可能干扰阿尔茨海默病(AD)血液生物标志物准确性的问题，通过分析83名无淀粉样蛋白病理的CKD患者队列，系统评估了eGFR下降对p-tau217、p-tau181、Aβ42、Aβ40等单标志物及其比值的影响。研究发现eGFR从60降至45 mL/min/1.73 m2时，单标志物显著升高(52%-19%)，而%p-tau217(19%)和p-tau217/Aβ42(31%)比值变化较小，提示比值指标可部分消除肾功能影响，为AD精准诊断提供重要依据。

　　

随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的早期诊断成为神经科学领域的重大挑战。近年来，血液生物标志物（Blood Biomarkers, BBMs）因其微创、便捷的特点展现出巨大应用潜力，特别是磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau）和β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）等指标。然而，临床实践中发现，多种共存疾病可能干扰这些标志物的检测结果，其中慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）因其高发病率尤其值得关注。肾功能不全可能导致血液中毒素积累和蛋白质代谢异常，进而影响AD相关标志物的浓度，造成假阳性或假阴性的风险。因此，明确CKD对AD血液标志物的影响程度，并探索有效的校正方法，对于提升AD诊断的准确性具有紧迫的现实意义。

为系统评估这一问题，研究人员开展了一项聚焦CKD患者队列的横断面研究。该研究纳入83名年龄大于57岁、无淀粉样蛋白病理（A-）的参与者，根据肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）将其分为CKD 1-2期（eGFR 60-98 mL/min/1.73 m2，n=50）和3-4期（eGFR 25-59 mL/min/1.73 m2，n=33）两组。eGFR通过2021年CKD-EPI方程基于血清肌酐计算获得。研究人员采用质谱技术（Mass Spectrometry, MS）检测了血浆中的p-tau217、非磷酸化tau217（np-tau217）、p-tau181、非磷酸化tau181（np-tau181）、Aβ₄₂和Aβ₄₀的浓度，并计算了%p-tau217（(p-tau217/np-tau217) × 100）、%p-tau181（(p-tau181/np-tau181) × 100）、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值以及p-tau217/Aβ₄₂比值。通过数理统计中的对数-对数（幂函数）最佳拟合回归分析，定量预测了各生物标志物浓度随eGFR变化的规律。

研究结果

1. 单生物标志物浓度在肾功能下降组显著升高

分析显示，与eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2的组别相比，eGFR <60 mL/min/1.73 m2组的中位p-tau217、np-tau217、p-tau181、np-tau181、Aβ₄₂和Aβ₄₀浓度均显著升高（所有p < 0.05）。这表明肾功能恶化确实会导致这些AD核心血液标志物的循环水平普遍上升。

2. 生物标志物比值在不同eGFR组间表现各异

对于计算得到的比值指标，%p-tau217和Aβ₄₂/Aβ₄₀的中位值在eGFR <60组与≥60组之间无显著差异（p > 0.05）。然而，%p-tau181和p-tau217/Aβ₄₂的中位值在eGFR ≥60组中反而高于eGFR <60组。这一结果提示，不同的比值指标受肾功能影响的程度存在差异。

3. eGFR下降定量预测各标志物的变化幅度

通过最佳拟合回归方程预测，当eGFR从60 mL/min/1.73 m2下降至45 mL/min/1.73 m2时，p-tau217和p-tau181的浓度将分别增加52%（95% CI: 30-78%）和40%（95% CI: 29-53%）。在同一eGFR下降幅度下，Aβ₄₂和Aβ₄₀的预测增幅较小，分别为16%（95% CI: 12-21%）和19%（95% CI: 16-23%）。对于比值指标，预测%p-tau217增加19%（95% CI: 2-38%），%p-tau181增加6%（95% CI: -0.02-13%），p-tau217/Aβ₄₂增加31%（95% CI: 12-53%），而Aβ₄₂/Aβ₄₀比值仅轻微下降2.3%（95% CI: -5.2-0.6%）。

本研究得出结论，eGFR的降低与血浆p-tau217、p-tau181、Aβ₄₂和Aβ₄₀浓度的显著升高相关，这可能会影响这些生物标志物在AD诊断中的解读。然而，采用%p-tau217、%p-tau181或p-tau217/Aβ₄₂等比值指标可以部分减弱肾功能的影响。具体而言，与单独使用p-tau217相比，使用%p-tau217或p-tau217/Aβ₄₂可将因eGFR下降导致的标志物相对增幅分别降低63%和40%。尽管Aβ₄₂/Aβ₄₀比值本身不被认为是AD的有效诊断标志物，但本研究显示该比值受CKD影响相对较小。

这项发表在《Clinical Chemistry》上的研究具有重要意义。它首次系统地定量评估了CKD对不同AD血液生物标志物及其组合比值的影响，为临床医生在合并CKD的个体中更准确地解读AD血液检测结果提供了关键数据支撑。研究结果表明，在肾功能不全的患者中进行AD筛查或诊断时，优先选择受干扰较小的生物标志物比值（如%p-tau217）可能有助于提高诊断的特异性，避免误诊。这些发现深化了我们对共病条件下生物标志物动力学变化的理解，推动了AD液体活检技术在复杂临床场景中的精准应用。