可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)作为HbS/β-地中海贫血复合杂合患者肾功能损伤的新型预后标志物

《Clinical Chemistry》：A-160 The Clinical Significance of the Glomerular Biomarker Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor (suPAR) in Renal Function of Caucasian Patients with Compound Heterozygosity for Hb S and ?-Thalassemia

　　本研究针对镰状细胞病(SCD)相关肾损伤缺乏早期预后标志物的临床难题，首次在高加索人群HbS/β-地中海贫血(HbS/Bthal)患者中探讨suPAR与肾功能的相关性。结果发现suPAR水平在患者中显著升高，且与估算肾小球滤过率(eGFR)、慢性肾脏病(CKD)分期显著相关，尤其在超滤过和CKD 1期患者中异常率达70%。研究表明suPAR可作为SCD肾损伤的早期预警指标，为临床监测提供新依据。

　　

在血液系统遗传性疾病中，镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）与β-地中海贫血的复合杂合状态（HbS/Bthal）尤为特殊。患者一方面因血红蛋白S（HbS）聚合导致红细胞变形，引发血管阻塞和溶血；另一方面由于β-珠蛋白链合成减少，出现无效造血和贫血。这种双重打击不仅造成血液学异常，还常伴随多器官损伤，其中肾脏受累尤为突出。

肾脏是SCD患者最易受损的靶器官之一。由于肾髓质环境缺氧、高渗和低pH值，镰状红细胞更易发生镰变，导致微血管阻塞和缺血。作为代偿，肾小球会出现血流量增加和滤过率升高，即“肾小球超滤过”（hyperfiltration）。长期超负荷工作会引发肾小球肥大，进而发展为局灶节段性肾小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis, FSGS），最终导致慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）和肾功能衰竭。然而，在临床实践中，常规指标如血清肌酐在早期肾损伤时灵敏度不足，无法及时反映肾小球滤过率（GFR）的下降趋势，因此寻找可靠的早期生物标志物成为当务之急。

近年来，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, suPAR）作为一种新兴的肾小球损伤标志物受到关注。suPAR是表达于免疫细胞表面的uPAR蛋白的可溶形式，可通过干扰足细胞（podocyte）的迁移和凋亡参与FSGS的发病机制。此外，研究还发现suPAR与急性肾损伤（acute kidney injury）风险相关。尽管suPAR在糖尿病肾病和原发性FSGS中已有研究，但在SCD相关肾损伤，特别是HbS/Bthal患者中的价值尚不明确。

为此，希腊雅典大学医学院Ioannis Papassotiriou教授团队开展了首项针对高加索人群HbS/Bthal患者suPAR与肾功能关系的研究，成果发表于临床化学领域权威期刊《Clinical Chemistry》。该研究纳入138名成年HbS/Bthal患者和20名健康对照，检测血清suPAR水平，并同步分析一系列反映红细胞生成、肾功能、内皮功能、凝血、心肌损伤及血管生成的生物标志物，包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil Gelatinase Associated-Lipocalin, NGAL）、白细胞介素-18（Interleukin-18, IL-18）、视黄醇结合蛋白-4（Retinol Binding Protein-4, RBP-4）、脂肪酸结合蛋白-4（Fatty Acid Binding Protein-4, FABP-4）、血管性血友病因子抗原（von Willebrand Factor antigen, VWF:Ag）、D-二聚体（D-Dimer）、ADAMTS-13（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Type 1 Motif-13）、高敏肌钙蛋白T（high-sensitivity Troponin-T, hs-TnT）、胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PlGF）及生长分化因子-15（Growth Differentiation Factor-15, GDF-15）。估算肾小球滤过率（eGFR）采用2021年慢性肾脏病流行病学合作组基于胱抑素C和肌酐的公式（CKD-EPI 2021 Cystatin-Creatinine equation）计算。

研究结果

suPAR水平在HbS/Bthal患者中显著升高

患者组suPAR浓度平均为4.2±2.7 pg/mL（范围1.2–18.2 pg/mL），显著高于健康对照组的1.9±0.4 pg/mL（范围1.0–2.4 pg/mL），差异具有统计学意义（p<0.001）。这表明HbS/Bthal患者体内存在持续的免疫激活和可能的肾小球损伤。

suPAR与治疗和基因型的关联较弱

分析显示suPAR水平与羟基脲（hydroxycarbamide）治疗无显著相关性（p>0.1）。与HbS/Bthal基因型仅存在弱负相关（r=–0.256, p=0.012），提示suPAR升高主要反映病理生理状态而非遗传背景本身。

suPAR与肾功能参数密切相关

suPAR与eGFR呈显著正相关（r=0.657, p<0.001），且随CKD分期进展而升高（ANOVA p<0.001）。特别值得注意的是，在处于超滤过状态且被划分为CKD 1期的患者中，70%已出现suPAR水平升高。这说明suPAR有望在肾功能尚未明显下降的早期阶段识别出肾损伤风险。

suPAR与其他临床指标的相关性

suPAR与患者年龄（r=0.477）、血红蛋白（r=0.493）、网织红细胞生成指数（r=0.367）、铁蛋白（r=0.459）和尿酸（r=0.215）均呈显著正相关，而与乳酸脱氢酶（LDH）无相关性（r=0.149, p>0.1）。这些结果提示suPAR水平受贫血程度、铁负荷和代谢因素共同影响。

suPAR与其他肾损伤标志物的比较

在NGAL、IL-18、RBP-4、FABP-4和GDF-15等肾小管-肾小球激活标志物中，仅肾小管标志物NGAL的诊断价值略优于suPAR。然而，在超滤过患者中，其他肾损伤标志物均未升高，凸显suPAR在早期肾小球损伤识别中的独特优势。

suPAR与多系统功能障碍的关联

suPAR还与内皮功能障碍和凝血系统标志物显著相关，包括VWF:Ag（r=0.466）、D-二聚体（r=0.344）和ADAMTS-13/VWF比值（r=0.485）。同时，suPAR与心肌损伤标志物hs-TnT（r=0.519）、应激标志物GDF-15（r=0.453）及血管生成标志物PlGF（r=0.429）也密切相关。这表明suPAR不仅是肾损伤的标志，更可能反映HbS/Bthal患者全身性内皮功能紊乱、凝血激活、心脏应激和血管修复过程的整体紊乱。

结论与展望

本研究首次在高加索人群HbS/Bthal患者中系统评估了suPAR的临床意义。结果表明，suPAR水平升高可能与足细胞损伤有关，且在超滤过和早期CKD患者中已明显异常，提示其可作为SCD相关肾损伤的早期预后标志物。尤其重要的是，suPAR在常规肾功能指标尚未异常时即可提示肾小球损伤风险，为临床早期干预提供了时间窗口。

此外，suPAR与内皮功能、凝血、心肌损伤等多系统标志物的广泛关联，说明肾损伤在SCD中是全身微血管病变的组成部分。未来研究应进一步明确suPAR在肾损伤病理机制中的因果作用，并探索其作为治疗靶点的可能性。同时，需要在更大样本和不同人群中进行纵向研究，验证suPAR对肾功能下降的预测价值，推动其向临床转化应用。

该研究不仅深化了对SCD肾病变机制的理解，也为开发针对性的肾保护策略提供了新的生物标志物依据，对改善HbS/Bthal患者的长期预后具有重要临床意义。