胰高血糖素样肽-1受体激动剂与射血分数保留的心力衰竭中的肥胖悖论：一项系统评价

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and obesity paradox in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review

　　肥胖型心衰（HFpEF）的代谢干预研究：GLP-1受体激动剂的多效性机制与临床获益

　　心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）是一种严重影响全球心血管健康的重要疾病，其特征是左心室收缩功能正常但舒张功能受损，导致心脏充盈压力升高。HFpEF的患病率接近所有心力衰竭病例的一半，而其发病机制复杂，涉及系统性炎症、内皮功能障碍、氧化应激以及心脏重塑等多种因素。随着全球肥胖、高血压、糖尿病和老龄化问题的加剧，HFpEF的患病率也在不断上升，给医疗系统带来了沉重负担。尽管已有部分治疗手段，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂被证实有效，但HFpEF的治疗仍面临诸多挑战，因其病理生理机制的异质性。因此，寻找新的治疗策略成为医学界关注的重点。

近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在2型糖尿病治疗中的广泛应用而受到重视。这类药物不仅能够改善血糖控制，还能通过体重减轻、抗炎作用以及改善心肌功能等机制，对心力衰竭产生潜在的益处。特别是semaglutide和tirzepatide，已被多项研究证明在HFpEF患者中具有显著的临床价值。通过系统综述，我们对GLP-1 RAs在肥胖相关HFpEF中的作用进行了全面分析，包括其机制、临床效果以及与“肥胖悖论”之间的关系。

### GLP-1 RAs的作用机制

GLP-1 RAs的主要作用机制包括抗炎、改善内皮功能以及促进心脏重塑。研究发现，这些药物能够显著降低C反应蛋白（CRP）水平，这是系统性炎症的重要标志物。例如，在STEP-HFpEF试验中，semaglutide的使用导致CRP水平下降了36%，而在SUMMIT试验中，tirzepatide的CRP下降幅度甚至达到了37.2%。这些结果表明，GLP-1 RAs在减轻炎症反应方面具有广泛的应用前景。

此外，GLP-1 RAs还能够改善心脏的结构和功能。在STEP-HFpEF试验的超声心动图子研究中，semaglutide减少了左心房体积，并改善了舒张功能。这些变化通过E/e′比值的下降和E/A比值的改善得到了验证。同时，在SUMMIT试验的磁共振成像（CMR）子研究中，tirzepatide不仅降低了左心室质量，还减少了心外膜脂肪组织的体积，进一步证明了其在心脏重塑方面的潜力。

### 临床效果

在多个随机对照试验（RCTs）和队列研究中，GLP-1 RAs被证实能够显著改善HFpEF患者的临床结局。例如，STEP-HFpEF试验显示，semaglutide的使用显著降低了心力衰竭住院率和心血管死亡风险。研究结果表明，与安慰剂相比，semaglutide使心力衰竭住院率降低了约27%，而心血管不良事件（MACE）的发生率也降低了约72%。同样，SUMMIT试验中，tirzepatide的使用使心血管死亡或心力衰竭恶化风险降低了约62%，这一结果进一步支持了GLP-1 RAs在HFpEF治疗中的有效性。

除了降低住院率和死亡率，GLP-1 RAs还能够改善患者的运动能力和生活质量。在多个研究中，使用GLP-1 RAs的患者6分钟步行距离（6MWD）显著增加，表明其对心功能的改善具有实际意义。此外，心力衰竭患者生活质量评分（KCCQ-CSS）也得到了显著提升，显示出这些药物在改善患者症状和功能状态方面的积极作用。

### 与“肥胖悖论”的关系

“肥胖悖论”是指在某些心力衰竭患者中，较高的体重反而与更好的预后相关。这一现象在HFpEF患者中尤为显著，但其背后的机制仍存在争议。部分研究认为，肥胖可能通过多种途径提供保护，如增加代谢储备、改善心脏充盈压力以及分泌抗炎因子等。然而，另一些研究则指出，这种关系可能是统计学上的偏差或方法学上的局限性。

本研究发现，GLP-1 RAs在肥胖和非肥胖患者中均显示出一致的临床效果，这表明它们能够有效干预HFpEF的多因素病理生理过程。尽管肥胖可能带来一定的生存优势，但GLP-1 RAs通过温和的体重减轻和抗炎作用，能够在不损害这些生存优势的前提下改善心脏功能和预后。这说明GLP-1 RAs不仅能够应对肥胖带来的代谢负担，还能够保留肥胖相关的有利因素。

### 研究的异质性与未来方向

尽管GLP-1 RAs在HFpEF治疗中显示出广泛的应用前景，但研究之间仍存在一定的异质性。这种异质性主要源于样本量的差异、合并症的多样性以及HFpEF的定义标准不一。例如，semaglutide和tirzepatide在体重减轻幅度、心脏结构改善以及炎症指标变化方面均存在差异，这可能与它们不同的作用机制有关。semaglutide主要通过GLP-1受体激活，而tirzepatide则同时作用于GLP-1和GIP受体，从而产生更全面的代谢改善效果。

未来的研究方向应包括以下几个方面：首先，需要开展大规模的荟萃分析，以更全面地评估GLP-1 RAs在HFpEF患者中的疗效。目前已有研究显示，GLP-1 RAs在HFpEF患者中能够显著降低心血管不良事件的发生率，但这些研究大多未区分不同心力衰竭亚型，因此进一步的研究将有助于更精准地指导临床实践。其次，探索新的肥胖评估指标，如体脂指数（BRI）和体形指数（ABSI），可能会更准确地反映肥胖对HFpEF的影响。这些指标能够更好地捕捉脂肪分布、肌肉质量等与代谢和心血管健康相关的因素。

此外，未来的研究还应关注GLP-1 RAs对不同亚人群的影响，如性别、年龄和基础代谢状态等。通过针对这些特定群体进行深入分析，可以更有效地识别那些从GLP-1 RAs治疗中获益最大的患者。最后，需要进一步研究GLP-1 RAs在HFpEF中的分子机制，特别是其如何通过影响内皮功能、心脏代谢和炎症反应来改善心脏功能。这些研究不仅有助于理解药物的作用机制，还可能为开发新的治疗策略提供理论依据。

### 结论

综上所述，GLP-1 RAs在HFpEF的治疗中展现出显著的潜力。它们不仅能够通过体重减轻和抗炎作用改善患者的代谢状况，还能有效减轻心脏负担，提高运动能力和生活质量。尽管“肥胖悖论”在HFpEF患者中存在一定的争议，但GLP-1 RAs的使用似乎能够克服这一悖论，为患者提供更全面的治疗方案。因此，GLP-1 RAs应被视为HFpEF管理的重要工具，并需要进一步的临床研究来验证其长期疗效和安全性。随着新的研究方法和临床试验的开展，我们有望更深入地理解肥胖与HFpEF之间的复杂关系，并为患者提供更加个性化的治疗策略。