他克莫司谷浓度降低可预测肾移植患者抗体介导的排斥反应

《Clinical Chemistry》：B-295 Lower Tacrolimus Trough Levels as a Predictor of Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Patients

　　本刊推荐：为探究免疫抑制剂水平与排斥反应类型的关系，研究人员围绕“低他克莫司（Tacrolimus）谷浓度是否为活检确认的抗体介导排斥反应（AMR）或T细胞介导排斥反应（CMR）的预测指标”这一主题展开研究。结果表明，在AMR发生前6个月内，患者他克莫司水平显著低于无排斥组（P<0.05），而与CMR无关。此发现提示监测他克莫司浓度有助于改善AMR风险评估与移植物结局。

　　

肾脏移植是治疗终末期肾病的有效手段，但移植后的排斥反应仍是影响移植肾长期存活的主要挑战。排斥反应主要分为两种类型：一种是抗体介导的排斥反应（AMR），主要由受者体内产生的供体特异性抗体（DSA）攻击移植物引起；另一种是T细胞介导的排斥反应（CMR），由T淋巴细胞直接攻击移植物所致。为了预防排斥反应，移植患者需要长期服用免疫抑制药物，其中他克莫司（Tacrolimus）是核心药物之一。维持他克莫司在体内的稳定浓度，即谷浓度（Trough Levels），对于有效抑制免疫系统、保护移植肾至关重要。

尽管人类白细胞抗原（HLA）配型技术不断进步，但排斥反应的风险依然存在。此前在加拿大曼尼托巴省进行的一项研究发现，产生DSA的肾移植患者，其他克莫司谷浓度低于未产生DSA的患者。DSA是AMR的一个间接标志物，但并非所有出现DSA的患者都会发展为经活检确认的AMR。目前，诊断AMR的金标准仍然是肾活检。因此，一个关键的科学问题浮出水面：较低的他克莫司谷浓度是否与活检证实的AMR或CMR直接相关？明确这一问题，对于指导临床用药、实现个体化免疫抑制治疗、最终改善患者预后具有重大意义。为了回答这个问题，来自萨斯喀彻温大学等机构的研究团队开展了一项回顾性研究，其成果发表在知名期刊《Clinical Chemistry》上。

研究人员为开展本研究，主要应用了以下几个关键技术方法：研究队列包含329名在加拿大萨斯喀彻温省萨斯卡通接受肾移植的患者（2012-2024年）。关键技术包括：1) 从实验室信息系统（LIS, SoftLab）中提取所有患者他克莫司血药浓度数据；2) 回顾性分析同期肾活检报告，依据病理结果将患者分为AMR组、CMR组和无排斥反应（对照组）；3) 统计分析特定时间点（移植后0-3、4-6、10-12个月，以及首次确诊AMR或CMR前6个月内）的他克莫司中位浓度，并使用GraphPad Prism软件进行ANOVA方差分析和多重比较检验。

研究结果

移植后第一年内他克莫司水平与排斥反应无显著关联

研究人员首先分析了移植后第一年内的他克莫司水平。结果显示，在移植后的0-3个月、4-6个月以及10-12个月这三个时间点，AMR组、CMR组以及无排斥反应（对照组）患者之间的中位他克莫司浓度没有显著差异。这一发现表明，在移植后的早期阶段，他克莫司的浓度水平并不能预示随后是否会发生排斥反应，即排斥风险未显示出与早期的药物暴露有直接关联。

AMR发生前六个月内他克莫司水平显著降低

研究团队进一步将分析焦点对准了AMR或CMR事件发生前的时段。他们发现，在确诊发生AMR之前的六个月内，这些患者的他克莫司谷浓度显著低于未发生AMR的患者，统计学差异显著（P < 0.05）。这一结果强烈提示，他克莫司水平的降低可能先于AMR的临床表现出现，使其有可能成为预测AMR发生的一个有价值的指标。

他克莫司水平与CMR发生无显著关联

与AMR的结果形成鲜明对比的是，在CMR患者与无排斥反应患者之间，无论是在移植后第一年，还是在CMR发生前的六个月内，他克莫司的中位浓度均未观察到显著差异。这表明，他克莫司的浓度水平与CMR的发生风险没有明显的相关性，CMR的发病机制可能更多地依赖于其他免疫因素。

研究结论与意义

本研究通过对329名肾移植患者进行回顾性分析，得出了一个明确的结论：较低的他克莫司谷浓度与活检证实的抗体介导排斥反应（AMR）风险增加显著相关，但与T细胞介导排斥反应（CMR）无关。这一发现具有重要的临床意义。首先，它证实并扩展了此前曼尼托巴研究的结果，将低他克莫司水平与更特异的金标准诊断——活检确认的AMR直接联系起来。其次，研究提示，在常规临床实践中，除了监测肾功能指标外，密切监测他克莫司谷浓度的变化趋势，可能有助于早期识别AMR高风险患者。通过及时调整免疫抑制方案，干预AMR的进展，有望最终改善移植肾的长期存活率。未来需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证这一关联，并探索将其应用于临床决策支持系统，实现肾移植受者的精准化管理。