基于新型esVLDL-C/ApoB比值与多生物标志物模型显著提升III型异常β脂蛋白血症筛查效能的研究

《Clinical Chemistry》：A-233 A new equation for the detection of Type III dysbetalipoproteinemia with improved positive predictive value

　　本研究针对III型异常β脂蛋白血症（Type III dysbetalipoproteinemia）诊断难题，开发了基于esVLDL-C/ApoB比值的新型筛查模型。通过UK Biobank大队列验证，结合5项生物标志物的优化模型使AUC达1.00，PPV提升至12.82%，为APOE基因分型提供了高效前置筛选工具。

　　

在脂蛋白代谢异常相关的遗传性疾病中，III型异常β脂蛋白血症（Type III dysbetalipoproteinemia）犹如一个隐匿的"影子杀手"。这种由APOE基因突变引发的疾病，虽然发病率不高，却会显著增加冠心病和周围血管疾病的发病风险。更棘手的是，由于缺乏特异性的临床指标，III型异常β脂蛋白血症在常规血脂检测中极易被漏诊，患者往往需要通过复杂的基因检测才能确诊，这导致许多患者错失早期干预的良机。

面对这一诊断困境，美国国立卫生研究院的Claire Auger等研究者开展了一项突破性研究。他们基于UK Biobank数据库中41.3万例样本的大数据，创新性地提出了利用增强Sampson方程计算的极低密度脂蛋白胆固醇（esVLDL-C）与载脂蛋白B（ApoB）的比值作为筛查指标，并进一步构建了多生物标志物联合诊断模型。这项发表于《Clinical Chemistry》的研究，为III型异常β脂蛋白血症的早期筛查提供了新的解决方案。

研究团队采用了几项关键技术方法：首先利用UK Biobank队列的41.3万例样本数据，其中909例经基因组数据确认为E2/E2基因型且符合混合型血脂异常标准；通过增强Sampson方程计算VLDL-C（esVLDL-C）；采用逻辑回归模型构建诊断算法，并使用递归特征消除技术进行生物标志物筛选；通过受试者工作特征曲线分析和Youden指数确定最佳诊断阈值。

esVLDL-C/ApoB单一比值模型的诊断效能

研究者首先评估了esVLDL-C/ApoB这一简单比值的诊断价值。结果显示，该单一指标模型表现出色，曲线下面积达到0.99。在诊断性能方面，灵敏度为97.6%，特异度为95.3%，阴性预测值高达99.60%。然而，由于疾病的罕见性，阳性预测值仅为3.2%。这一结果表明，虽然该比值能有效排除非患者，但作为确诊工具仍存在局限。

多生物标志物联合模型的优化

为了进一步提升诊断准确性，研究团队评估了11种易获取的生物标志物和临床特征，包括年龄、体重指数、性别、ApoB、esVLDL、非高密度脂蛋白胆固醇、2型糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯。通过递归特征消除和10折交叉验证，他们发现使用5个生物标志物的模型与使用全部11个生物标志物的模型在准确度上差异不足1%，而仅使用4个生物标志物时准确度明显下降。最终确定的5个关键生物标志物为：esVLDL-C/ApoB比值、性别、非高密度脂蛋白胆固醇、ApoB和糖尿病诊断。

最终模型的验证结果

基于这5个生物标志物构建的逻辑回归模型表现出近乎完美的诊断性能。在训练集和测试集中，曲线下面积均达到1.00。模型灵敏度分别为98.94%和98.90%，特异度分别为99.03%和98.97%。特别值得注意的是，阳性预测值提升至14.01%（训练集）和12.82%（测试集），虽然绝对值不高，但相较于既往模型已有显著改进。阴性预测值稳定在99.998%，表明该模型能极其可靠地排除非患者。

该研究的创新之处在于首次将esVLDL-C/ApoB比值与易获取的临床指标相结合，构建了一个高效、实用的III型异常β脂蛋白血症筛查工具。尽管由于疾病罕见性导致阳性预测值有限，但12.82%的阳性预测值已是现有模型中的最佳表现。这一算法临床实施性强，能精准识别最需要接受APOE基因分型确认诊断的个体，为早期临床干预提供了可能，从而有望降低患者的心血管疾病风险。研究成果为罕见遗传性脂代谢疾病的筛查策略树立了新标杆，展现了多生物标志物联合模型在精准医疗中的应用前景。