肠道微生物代谢物TMAO通过调控胆固醇转运与类固醇生成影响肾上腺功能的新机制

《Clinical Chemistry》：A-050 The Role of Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide in Adrenal Cholesterol Homeostasis

　　本研究针对肠道微生物代谢物TMAO（三甲胺N-氧化物）对肾上腺胆固醇稳态的调控机制这一空白领域，通过高脂饮食小鼠模型结合TMAO生成抑制剂FMC干预，发现抑制TMAO可显著上调肾上腺胆固醇外排转运体Abca1和类固醇合成关键酶Cyp11a1（P450scc）、Cyp11b1（11β-羟化酶）的mRNA表达，首次揭示TMAO通过调节肾上腺胆固醇代谢通路影响类固醇激素合成的潜在作用，为心血管疾病与肾上腺功能障碍的关联机制提供了新的分子视角。

　　

在心血管疾病研究领域，肠道微生物代谢物三甲胺N-氧化物（Trimethylamine N-oxide, TMAO）已成为近年来备受关注的明星分子。大量独立临床研究证实，血液中TMAO水平升高与心血管疾病死亡率风险增加显著相关，以至于大型商业实验室如Labcorp和Quest Diagnostics已将其作为评估心血管风险和菌群失调的常规检测指标。TMAO促进动脉粥样硬化发生发展的一个核心机制在于其干扰机体胆固醇稳态，目前的研究焦点多集中于肠道、肝脏和血管组织。然而，一个至关重要的器官——肾上腺——却长期被忽视。肾上腺是合成多种生命必需类固醇激素（如糖皮质激素和盐皮质激素）的唯一场所，这些激素的合成完全依赖于胆固醇作为底物。鉴于TMAO在其他组织中对胆固醇代谢的明确影响，以及肾上腺皮质高度依赖脂蛋白来源的胆固醇进行激素合成，一个关键的科学问题浮出水面：TMAO是否同样会影响肾上腺的胆固醇平衡与功能？解答这一问题意义重大，因为肾上腺功能紊乱本身（例如库欣综合征或原发性醛固酮增多症）就常伴随心血管疾病风险升高，这背后与糖皮质激素调控糖代谢、盐皮质激素调控电解质平衡的生理作用密不可分。为此，由Grace Hamilton等人组成的研究团队在《Clinical Chemistry》上发表了一项创新性研究，首次将探索的触角伸向TMAO与肾上腺胆固醇稳态的关联。

研究人员主要运用了动物模型干预与分子生物学技术。他们选用6周龄雌性C57BL/6J小鼠，随机分为两组，均给予高脂饮食，其中实验组饮食中补充了肠道细菌胆碱TMA-裂解酶抑制剂——氟甲基胆碱（Fluoromethylcholine, FMC），以特异性抑制TMAO的体内生成。干预两周后，采集小鼠肾上腺组织。随后，采用实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）技术，精准检测了肾上腺组织中一系列胆固醇转运体（如Sr-b1, Ldlr, Abca1, Abcg1）和类固醇生成关键酶（如Cyp11a1, Cyp11b1）的mRNA转录水平。所有数据均通过GraphPad Prism 10软件进行统计学分析。

研究结果

肾上腺胆固醇转运体基因表达变化

研究发现，抑制TMAO生成对肾上腺胆固醇转运体的基因表达产生了选择性影响。高密度脂蛋白胆固醇转运体Sr-b1的mRNA表达在FMC处理组小鼠中呈现出升高趋势，但未达到统计学显著性。而低密度脂蛋白受体Ldlr的表达则未显示任何变化趋势或显著性差异。尤为值得注意的是，胆固醇外排转运体Abca1的mRNA表达在FMC处理组中出现了统计学意义上的显著上调。相反，另一个胆固醇外排转运体Abcg1的表达则未受显著影响。

类固醇合成酶基因表达变化

在类固醇激素合成通路的关键环节，研究获得了更明确的证据。负责催化胆固醇侧链裂解、启动类固醇合成的限速酶Cyp11a1的mRNA表达，在FMC处理组小鼠肾上腺中显著高于对照组。同时，编码11β-羟化酶的Cyp11b1基因，其mRNA表达水平在FMC处理组中也显著上调。这两个酶分别是皮质酮合成通路中的关键催化剂。

结论与讨论

本研究得出结论：抑制TMAO的产生能够改变肾上腺皮质中参与胆固醇流动和类固醇生成的关键基因的转录水平。具体表现为，在TMAO缺乏的情况下，肾上腺内负责胆固醇外排的转运体Abca1以及类固醇激素合成的限速酶Cyp11a1和Cyp11b1的基因表达出现中度上调。这一发现具有多重重要意义。首先，它首次在实验层面证实了TMAO这一肠道菌群衍生代谢物能够远程调控肾上腺这一内分泌核心器官的基因表达谱，拓展了“肠-肾上腺轴”的概念内涵。其次，研究结果提示，高水平的TMAO可能通过抑制肾上腺的胆固醇外排和类固醇合成能力，潜在地影响肾上腺的激素输出功能。这为理解肾上腺功能障碍与心血管疾病之间的病理生理联系提供了一个全新的分子连接点：即肠道菌群代谢产物TMAO可能作为共同媒介，同时影响心血管系统和内分泌系统。尽管本研究目前仅限于基因转录水平的观察，尚未涉及蛋白表达和激素水平的直接验证，但其开创性地揭示了TMAO在肾上腺胆固醇稳态中的作用，为后续更深入的机制探索（如TMAO是通过何种信号通路调控这些基因的转录）和临床转化研究（如评估血浆TMAO水平与肾上腺功能临床指标的相关性）奠定了坚实的基础。未来研究需要明确这种转录水平的变化是否最终会导致肾上腺皮质激素（如皮质酮）分泌量的改变，以及这种改变在心血管疾病发生发展中的具体贡献有多大。总之，这项研究将TMAO的研究视野从传统的血管和代谢器官延伸至内分泌腺体，为全面认识TMAO的生物学效应及其在疾病网络中的作用提供了新的重要线索。