免疫检查点抑制剂引起的肺癌和子宫恶性肿瘤患者的输尿管炎及膀胱炎：病例系列分析与文献综述

《Journal of Immunotherapy》：Immune Checkpoint Inhibitor–Induced Ureteritis and Cystitis in Patients With Lung Cancer and Uterine Malignancies: A Case Series and Literature Review

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）相关罕见尿路不良反应3例分析。患者接受ICIs治疗后出现血尿、尿频等症状，经尿培养排除感染，影像学显示膀胱/尿道壁增厚及扩张，病理特征以淋巴细胞浸润为主。口服及静脉糖皮质激素治疗有效，其中1例联合膀胱灌洗（甲泼尼龙）。强调早期诊断对避免肾功能损伤及停药的重要性，提出糖皮质激素阶梯治疗及灌洗方案，建议完善病理确诊标准及多学科诊疗路径。

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症治疗中展现出显著的疗效，尤其是在肿瘤免疫治疗领域，其作用机制通过阻断免疫系统的抑制信号，激活抗肿瘤免疫反应，从而延缓或阻止肿瘤的生长。然而，随着ICIs的广泛应用，其引发的免疫相关不良事件（irAEs）也逐渐受到关注。这些不良事件通常与传统化疗或放疗的毒性不同，具有更高的特异性，并且可能影响多个器官系统。尽管常见的irAEs如皮疹、肺炎、结肠炎等已经被广泛记录和研究，但一些较为罕见的不良事件，如膀胱炎和输尿管炎，却往往被忽视或误诊。因此，本文通过报道三个罕见的ICI诱导的膀胱炎和输尿管炎病例，旨在提高临床对这类罕见不良事件的认识，并探讨其可能的诊断和治疗策略。

### 案例分析

**案例一**：一位67岁的女性患者，因肺腺癌伴脑转移于2022年1月在中华医学会北京协和医院确诊，携带EGFR 19del突变。她接受了第一线治疗，即奥希替尼（osimertinib），取得了肺部和脑部病变的部分缓解（PR）。然而，在2022年10月，肺部病变进展并出现新的骨转移，因此更换为奥希替尼联合培美曲塞（pemetrexed）和卡铂（carboplatin）作为第二线治疗。在2023年3月，她开始接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合培美曲塞作为维持治疗。四天后，她出现了血尿、尿频和排尿困难的症状。尿液分析显示白细胞和红细胞数量升高，但尿培养结果为阴性。她的血清肌酐也升高至153 μmol/L。CT影像显示双侧输尿管上段轻微扩张。尽管经验性抗生素治疗暂时降低了尿液中的白细胞，但症状反复出现。因此，临床怀疑为免疫相关膀胱炎和输尿管炎。她开始口服泼尼松（prednisone）治疗，症状逐渐缓解，但随后因对阿洛替尼（anlotinib）和帕博利珠单抗的担忧，这两种药物可能增加出血风险，因此决定永久停药，并恢复奥希替尼治疗。然而，她的症状在停药后仍持续恶化，最终在2023年11月再次出现血尿和尿频，血清肌酐升至113 μmol/L。此时，影像学检查显示双侧输尿管扩张和壁增厚，提示可能为免疫相关输尿管炎。因此，她接受了静脉注射甲基强的松龙（methylprednisolone）治疗，症状迅速改善，肌酐水平恢复正常。然而，尽管临床改善，她最终因肿瘤进展而去世。

**案例二**：一位37岁的女性患者，于2024年5月18日因接触性出血就诊，并被诊断为IIIC期宫颈癌。她随后接受了同步放化疗，包括外照射放疗（EBRT）和每周顺铂（cisplatin）作为放射增敏剂。在治疗开始后的三周，她接受了卡多利木单抗（cadonilimab）治疗，这是一种针对PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。四天后，她出现了瘙痒，随后在躯干迅速扩散的皮疹。第七天，她出现了尿频、排尿困难、血尿和下腹部疼痛。临床怀疑为免疫相关皮疹，并开始口服泼尼松治疗，皮疹迅速缓解。然而，患者在未咨询医生的情况下自行停药，导致尿症状恶化。在症状出现的第三天，超声检查显示肾脏、输尿管和膀胱结构正常，但尿液分析显示白细胞和红细胞数量升高，伴有蛋白尿。尽管接受了多次抗生素治疗，但症状持续加重。第十天，CT和超声检查显示双侧输尿管扩张、壁增厚以及肾积水，血清肌酐水平升高至215 μmol/L。因此，进行了双侧肾造瘘术，以缓解急性梗阻性尿路病，肌酐水平恢复正常。然而，患者仍持续出现严重的排尿困难和下腹部疼痛，严重影响日常生活。随后，她被转诊至呼吸科门诊，临床怀疑为免疫相关膀胱炎和输尿管炎。她接受了口服泼尼松治疗，但由于症状改善缓慢，最终采用了膀胱内灌注甲基强的松龙（80 mg在250 mL生理盐水中，每日两次）治疗。在灌注后，患者报告腹痛和排尿困难明显缓解。尿液分析显示蛋白水平恢复正常，红细胞数量减少。在治疗第八天，她恢复并完成了宫颈癌的腔内放疗，达到完全缓解（CR）。泼尼松的剂量在8周内逐渐减量。在治疗结束后一个月，尿液分析显示持续存在白细胞尿，但患者仍有轻微排尿后疼痛和夜间排尿增多。在治疗结束六个月后，尿液分析恢复正常，但CT检查仍显示膀胱壁增厚和输尿管扩张。在治疗结束一年后，CT显示所有异常完全消退，肾脏、输尿管和膀胱结构恢复正常。

**案例三**：一位35岁的女性患者，因异常阴道出血就诊，并被诊断为子宫内膜癌，分期为IIIA期。手术后，她接受了白蛋白结合型紫杉醇和卡铂的辅助化疗。在完成两轮化疗后，她开始接受帕博利珠单抗治疗。在2024年4月，她接受了盆腔放疗，同时继续免疫治疗。在完成四轮免疫治疗后，她出现了尿频、尿急、排尿困难和发热。最初，临床怀疑为放射性膀胱炎，并接受了地塞米松（dexamethasone）和抗生素治疗，但症状在治疗后暂时改善，随后再次恶化，出现血尿和腰痛。CT检查显示双侧肾积水、血清肌酐升高，以及尿液中白细胞和红细胞数量显著增加。多次尿培养结果均为阴性。因此，放置了双侧输尿管支架，血清肌酐和腰痛得到缓解。然而，尿症状在输尿管支架放置后仍间歇性复发。在症状出现的第11周，血尿成为主要表现，尿液分析显示红细胞显著升高，但血清肌酐水平正常。CT检查显示左侧输尿管积水，尽管已放置支架。随后，她被转诊至呼吸科门诊，临床怀疑为免疫相关膀胱炎和输尿管炎。接受静脉注射甲基强的松龙治疗后，症状在第二天明显改善，允许剂量减至40 mg每日。在治疗过程中，她尝试了一次甲基强的松龙膀胱灌注，但由于输尿管不适而无法耐受，因此拒绝进一步的灌注治疗。在治疗一周后，方案转换为口服泼尼松，按周逐渐减量。在治疗第12天，尿液分析恢复正常，白细胞和红细胞数量下降，蛋白尿消失。血红蛋白水平显著提高，从107 g/L升至123 g/L。膀胱功能恢复，单次排尿量为300 mL。患者被评估为临床稳定，随后出院。在出院一个月后，她恢复了帕博利珠单抗治疗，未出现膀胱炎或输尿管炎的复发。

### 讨论

免疫相关膀胱炎和输尿管炎虽然罕见，但具有重要的临床意义。这些不良事件通常在免疫检查点抑制剂治疗的前六轮中发生。诊断通常需要排除其他可能性，常见的症状包括尿频、尿急、排尿困难和血尿。在输尿管炎的情况下，影像学检查如输尿管扩张、壁增厚和血清肌酐迅速升高可能提示免疫相关性。此外，无菌性尿液中白细胞升高，以及尿液中白细胞和红细胞数量增加，但尿培养结果为阴性，应引起对免疫相关性膀胱炎的怀疑，尤其是当症状对抗生素或抗痉挛药物无反应时。膀胱镜检查通常显示黏膜充血和水肿，而活检结果显示淋巴细胞浸润，偶尔伴有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞的浸润。然而，需要注意的是，尽管膀胱镜活检有助于支持诊断，但单独并不能确诊。在急性症状期，应谨慎评估侵入性检查的风险与收益。

尽管免疫相关性膀胱炎和输尿管炎的发病机制尚不明确，但大量证据表明淋巴细胞浸润是其关键特征。在上述病例中，虽然缺乏组织病理学确认，但症状的快速缓解以及对皮质类固醇的反应支持了免疫介导的病因。CT影像学检查显示输尿管壁增厚和扩张，这可能由炎症浸润引起，并发展为梗阻性尿路病。这些发现与之前的研究一致，强调了整合临床、影像学和组织病理学数据对于准确诊断和及时管理的重要性。

免疫相关性膀胱炎与放射性膀胱炎的鉴别诊断具有挑战性，因为两者在症状上有重叠，如排尿困难、尿频、尿急和血尿。急性放射性膀胱炎通常在放疗期间或之后不久发生，症状较轻，自限性，且在治疗结束后可自行缓解。然而，在案例二和案例三中，膀胱炎和输尿管炎在放疗后发生，并且在放疗结束后症状继续恶化，这与放射性膀胱炎的自限性特征不符。此外，案例二中的放射肿瘤科医生也认为放疗范围和剂量不足以引起放射性膀胱炎。因此，详细回顾治疗史、放射暴露情况和症状进展对于准确诊断至关重要，多学科团队的评估有助于制定正确的管理方案。

尽管大多数免疫相关性膀胱炎和输尿管炎病例对全身性皮质类固醇治疗反应良好，但本文探索了膀胱内甲基强的松龙灌注作为一种新的治疗方式。这种方法可以将皮质类固醇直接输送至炎症部位，可能提高治疗效果，同时减少全身暴露。在案例二中，膀胱内灌注甲基强的松龙与生理盐水冲洗相结合，患者的症状显著改善。然而，灌注的体积不足以达到膀胱水扩张所需的压强，这与之前的研究结果有所不同。

对于难治性病例，可能需要考虑其他治疗方法。例如，Fukunaga等人曾报道，对于皮质类固醇不敏感的膀胱炎，使用英夫利昔单抗（infliximab）可以有效缓解症状。因此，确定炎症过程是局部还是由系统性细胞因子和免疫细胞亚型驱动，对于选择合适的治疗方案至关重要。全面的评估，包括淋巴细胞计数、淋巴细胞亚型、C反应蛋白（CRP）水平和细胞因子谱，有助于更深入地了解潜在的免疫病理机制。此外，需要仔细监测可能的不良反应，如感染，以制定个性化的治疗策略。

本文的局限性在于缺乏组织病理学的确认，但这些病例提供了宝贵的临床数据，有助于识别和管理罕见的免疫相关性膀胱炎和输尿管炎。所有病例均在免疫治疗的前四轮中发生，影像学检查显示膀胱和输尿管壁增厚，并且在案例二中还观察到同时发生的免疫相关性皮疹。这些特征，包括早期发生、影像学异常和多器官系统irAEs的参与，共同支持了免疫相关性膀胱炎和输尿管炎的诊断。膀胱内甲基强的松龙灌注作为一种可能的辅助治疗手段，值得进一步研究。未来的研究应关注炎症标志物和细胞因子谱在免疫相关性膀胱炎和输尿管炎中的作用，以指导基于机制的治疗策略。

### 结论

本文报告了三个因免疫检查点抑制剂引发的膀胱炎和输尿管炎病例，其中一例患者在使用膀胱内甲基强的松龙灌注后症状显著改善。这些罕见不良事件的早期识别和管理对于提高患者预后和避免不必要的干预至关重要。此外，膀胱内甲基强的松龙灌注作为一种潜在的治疗手段，显示出一定的疗效，但仍需进一步研究以确认其有效性和建立标准化的治疗方案。未来的研究应更加关注炎症标志物和细胞因子谱在这些不良事件中的作用，以指导更精准的治疗策略。